[Actualizado] En pacientes con formas moderadas a severas de COVID-19 ¿cuál es la efectividad y seguridad del plasma convaleciente para reducir la progresión de la enfermedad y el riesgo de muerte?

Sep / 27 / 2020
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Versión 2 – 25/09/20

Recado actualizado ante la publicación (en preimpresión) de resultados de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico con un número de pacientes considerable.

Actualmente no se cuenta con evidencia de que el uso de plasma convaleciente como parte del tratamiento de pacientes hospitalizados por la COVID-19 reduzca el riesgo de progresión de la enfermedad o la mortalidad, por lo que no debería usarse hasta tanto se verifiquen resultados favorables en los estudios experimentales en curso.

Calidad en la evidencia: baja a muy baja (riesgo de sesgo serio, imprecisión en los resultados) 

 Otros mensajes clave:

  • Los niveles de anticuerpos IgM e IgG anti-SARS-CoV-2 son similares en los pacientes con COVID-19 grave (10 días después del inicio de los síntomas) y en los casos convalecientes (mediana de títulos 1:640, RIC 1:320-1:1280).
  • Dos de los cuatro ECA disponible reportaron que la mayoría de los posibles receptores (79-83%) ya tenían niveles de anticuerpos neutralizantes similares a los de los potenciales donantes en el momento del reclutamiento. Uno de estos ECA fue suspendido por esta razón.
  • No se ha demostrado beneficio del plasma convaleciente en términos de progresión a enfermedad severa, estancia hospitalaria, tasas y tiempo de mejoría clínica.

Es importante saber lo que no se conoce
• No se ha establecido el tiempo de iniciación, dosis y duración del tratamiento para alcanzar mayores niveles de anticuerpos en pacientes receptores con la COVID-19.
• No se conoce el impacto de esta intervención como profilaxis en personas a riesgo o como tratamiento en pacientes con formas leves o asintomáticas.
• No existe información suficiente para determinar la eficacia del uso de plasma convaleciente sobre desenlaces clínicos de acuerdo con niveles de severidad, edad del donante u otros sub-grupos de interés.

 


Antecedentes

El plasma extraído de individuos recuperados de alguna enfermedad, denominado plasma convaleciente, se ha usado hace más de un siglo como tratamiento en diversas condiciones, incluyendo enfermedades respiratorias de origen viral, y por tanto se ha propuesto como una opción terapéutica para la COVID-19 (1,2). Se considera que la mayoría de los individuos recuperados de COVID-19 producen suficiente cantidad de anticuerpos neutralizantes para proteger contra la reinfección aunque aún existe incertidumbre respecto a la duración de esta respuesta. Sin embargo, el plasma convaleciente de estos individuos permitiría hipotéticamente una inmunización pasiva de un posible receptor al neutralizar las partículas de SARS-CoV-2 (3). Se ha postulado adicionalmente que existe una correlación positiva entre la gravedad de la COVID-19 y los títulos de anticuerpos a partir de la segunda semana del inicio de síntomas (4).

La experiencia con plasma convaleciente en influenza y durante la epidemia por SARS mostró resultados contradictorios (5). En influenza algunos estudios calificados con alto riesgo de sesgo reportaron mayor sobrevida después de la administración de plasma convaleciente, mientras que otros estudios reportaron no efecto sobre estancia hospitalaria, recuperación o mortalidad en estos pacientes (muy bajo nivel de certeza para todos los desenlaces) (5). En pacientes con SARS, estudios con moderado a alto riesgo de sesgo, mostraron que la administración de plasma convaleciente antes de los 14 días de inicio de síntomas, en pacientes con PCR positiva y seronegativos para coronavirus, mejoraba la tasa de alta hospitalaria, y reducía la tasa de letalidad (5,6).

En el contexto de COVID-19, el plasma de un individuo recuperado cuenta con una gran cantidad de anticuerpos policlonales contra el virus SARS-CoV-2 (7). Los resultados de una revisión sistemática Cochrane de buena calidad metodológica (19 estudios, 1 ECA, n=5443, con 5211 pacientes recibiendo plasma convaleciente) (3) no fueron concluyentes para mejoría de síntomas clínicos, tiempo y tasas de sobrevida debido a muy baja certeza en la evidencia por alto riesgo de sesgo de los estudios incluidos. Se destacó la incertidumbre sobre la seguridad de la intervención.  Una revisión sistemática más reciente con buena calidad metodológica (5 estudios, 2 ECA, n=5444, con 5169 pacientes recibiendo plasma convaleciente) (8) sugirió que esta terapia podría ser benéfica en términos de aclaramiento viral, mejoría clínica e incluso sobrevida, pero la certeza en la evidencia para estos desenlaces fue baja a muy baja según la aproximación GRADE.  

La versión anterior de este Recado se basó en los resultados de tres ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (9–11), esta versión actualizada incluye los resultados de un ECA adicional recientemente publicado (12).


Información en la que se basa este Recado

Esta actualización adiciona los resultados del ECA (PLACID) de Agarwal et al. (12), identificado por monitoreo periódico de repositorios de información de fuentes seleccionadas.


Resultados

Las poblaciones asignadas a los grupos de intervención y control fueron estadísticamente similares en sus variables demográficas en cada uno de los cuatros ECA. El estudio de Rasheed (10) incluyó pacientes más críticamente enfermos. Debido a las diferencias numéricas entre los grupos comparados, los estudios de Li (9), Gharbharan (11) y Agarwal (12) realizaron análisis ajustados por comorbilidades, gravedad de la enfermedad y otras posibles variables de confusión, mientras que Rasheed presenta análisis crudos. 

Agarwal et al. (12) realizaron un ECA de etiqueta abierta en 39 hospitales de India que incluyó a 464 pacientes con COVID-19 moderadamente enfermos. Los criterios para la selección de donantes incluyeron: pacientes con edades entre 18 y 65 años y más de 50 kg que hubieran tenido una infección sintomática por SARS-CoV-2 (al menos fiebre y tos) confirmada por RT-PCR completamente resuelta por un periodo de 28 días previos a la donación, o haber estado asintomático durante al menos 14 días con dos resultados de RT-PCR negativos con 24 horas de diferencia. El grupo de intervención (n=235) recibió 200 ml de plasma convaleciente, transfundidos con 24 horas de diferencia, además del tratamiento estándar que recibió el grupo control (relación 1:1). Los títulos de anticuerpos neutralizantes se midieron en 418 participantes: en 348 (83.2%) se detectaron anticuerpos en el reclutamiento con una mediana de 1:90 (RIC 1:30, 1:240). La mediana de títulos de anticuerpos fue 1:40 (RIC 1:30, 1:80) para los donantes. Se reportó el efecto sobre la medida compuesta de progresión a enfermedad severa o mortalidad por cualquier causa al día 28. Algunos de los desenlaces secundarios evaluados fueron la mejoría clínica de acuerdo con la escala de la OMS, la variación en la fracción inspirada de oxígeno (FiO2), duración total del soporte ventilatorio, negativización de la RT-PCR, frecuencia de eventos adversos en las primeras 6 horas post transfusión.  

Li et al. (9) realizaron un ECA, de etiqueta abierta, en siete diferentes hospitales de Wuhan (China), comparando un tratamiento que incluía el plasma convaleciente versus el tratamiento estándar en 103 pacientes con infección por SARS-CoV-2 que presentaban enfermedad respiratoria grave. Los criterios para la selección de donantes de plasma fueron: edad de 18-55 años, diagnóstico de COVID-19 con 2 resultados de RT-PCR negativos antes del alta hospitalaria, al menos 2 semanas de egreso y sin síntomas persistentes. El grupo de intervención recibió 4-13 ml/Kg de plasma; 10 ml los primeros 15 minutos que luego se incrementó a aproximadamente 100 ml/h con monitoreo cercano. El estudio fue terminado antes de completar la muestra predefinida (n=200) debido a la disminución de casos por las medidas de contención del contagio en la cuidad. Los autores reportan el efecto de esta intervención sobre mortalidad y eventos adversos serios.

Rasheed et al. (10) realizaron un ECA en un centro de Baghdad (Iraq) que incluyó 49 pacientes con COVID-19 en estado crítico, 81% de ellos en ventilación mecánica. Utilizaron un método pseudoaleatorio para la asignación del tratamiento; 21 pacientes fueron asignados al azar para recibir plasma convaleciente, emparejados con 28 pacientes por edad y sexo que recibieron terapia convencional como grupo control. Los criterios para selección de los donantes de plasma incluyeron: pacientes menores de 50 años, recuperados de COVID-19 al menos dos semanas antes de la donación, que para ese momento presentaran índice de IgG igual o superior a 1.25 (plasma altamente positivo para SARS-CoV-2 IgG). Los autores no describen la dosis y forma de administración de la intervención en el grupo que recibió plasma. Se utilizó la prueba COVID-19 IgG/IgM para seleccionar a los donantes y receptores en busca de anticuerpos anti-SARS-CoV-2. Los autores reportan el efecto de esta intervención sobre los desenlaces de seguridad dentro de las primeras 3 horas después de la transfusión, tiempo de recuperación de una enfermedad crítica y la supervivencia de los pacientes.

Gharbharan et al. (11) realizaron un ECA multicéntrico en 14 hospitales de los países bajos, con el fin de evaluar el efecto del plasma convaleciente en pacientes hospitalizados con COVID-19. Se excluyeron los pacientes con deficiencia de IgA documentada o con ventilación mecánica por más de 96 horas. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir (o no) 300 ml de plasma con títulos de anticuerpos neutralizantes para SARS-CoV-2 de 1:640 (IQR 1:320-1:1280). Los criterios para selección de donantes incluyeron: haber tenido una infección por SARS-CoV-2 confirmada por RT-PCR, estar asintomáticos durante al menos 14 días, tener un título de anticuerpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 (PRNT50) en plasma de al menos 1:80. El estudio se detuvo prematuramente después de incluir los primeros 86 pacientes (muestra predefinida de 426), debido a que se identificó que 56 de 66 pacientes evaluados al inicio tenían anticuerpos anti-SARS-CoV-2 a pesar de tener menos de 10 días del inicio de los síntomas. El título medio de PRNT50 en estos 56 pacientes fue comparable al observado en los donantes (1:160 versus 1:160, p=0.40) lo que motivó a los investigadores a suspender el estudio. Se reportó el efecto sobre estancia hospitalaria, gravedad de la enfermedad al día 15 de la intervención, eventos adversos y mortalidad.

Los hallazgos principales fueron:

  • Los cuatro ECA aportan información sobre un total de 702 pacientes; 351 tratados con plasma convaleciente y 351 con tratamiento estándar. La mediana de edad en cada estudio osciló entre 48 y 70 años, con una proporción de hombres que varió entre 25-78%.
  • No se ha identificado efecto del plasma convaleciente sobre la mortalidad (ver tabla) tanto en las estimaciones crudas como en las ajustadas. Las estimaciones carecen de precisión, sin excluir el daño o beneficio clínicamente importante (OR agregado 0.85, IC95% 0.56-1.30). Debido al bajo número de eventos, diferencias en la población u otros factores no explicados, el estudio calificado con mayor riesgo de sesgo (10) presenta un efecto sustancialmente diferente al conjunto de los resultados.
  • Sobre los demás desenlaces evaluados (progresión a enfermedad severa, mejoría clínica (ver tabla), tiempo hasta la mejoría clínica, estancia hospitalaria) ninguno de los estudios demostró efecto por imprecisión estadística debido al bajo tamaño de muestra.
  • Los cuatro estudios coinciden en reportar una baja tasa de eventos adversos serios en la población estudiada.

Información sobre la evidencia que soporta este Recado

De acuerdo con la herramienta RoB2 (Risk of Bias) (13) para evaluación de riesgo de sesgo en ECA, el estudio de Argawal et al. fue calificado como de riesgo de sesgo moderado, el estudio de Li et al. fue calificado como de riesgo de sesgo moderado, Gharbharan et al. se calificó como sesgo no claro, el estudio de Rasheed et al. como riesgo de sesgo alto (ver Tabla 1).

La certeza en la evidencia para los desenlaces: mortalidad ajustada y progresión a enfermedad severa es “baja” debido a serio riesgo de sesgo de los estudios e imprecisión en las estimaciones del efecto. Para el desenlace mejoría clínica la certeza en la evidencia es “muy baja” debido a muy serio riesgo de sesgo e imprecisión.


Referencias

  1. Hung IF, KW To K, Lee C-K, Lee K-L, Chan K, Yan W-W, et al. Convalescent Plasma Treatment Reduced Mortality in Patients With Severe Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 Virus Infection. Clin Infect Dis. 2011;52(4):447–456.
  2. Devasenapathy N, Ye Z, Loeb M, Fang F, Najafabadi BT, Xiao Y, et al. Efficacy and safety of convalescent plasma for severe COVID-19 based on evidence in other severe respiratory viral infections: a systematic review and meta-analysis. Cmaj. 2020;192(27):E745–55.
  3. Piechotta V, KL C, SJ V, Doree C, Monsef I, EM W, et al. Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID-19: a living systematic review. Cochrane database Syst Rev [Internet]. 2020;7(7):CD013600. Available from: http://www.epistemonikos.org/documents/a61875c4d7daf81789e26b7b07fc7dc9f17143f7
  4. Zhao J, Yuan Q, Wang H et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2020;
  5. Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, JK B, Cleary P, FM K, WS L, et al. The Effectiveness of Convalescent Plasma and Hyperimmune Immunoglobulin for the Treatment of Severe Acute Respiratory Infections of Viral Etiology: A Systematic Review and Exploratory Meta-analysis. J Infect Dis [Internet]. 2015;211(1):80–90. Available from: http://www.epistemonikos.org/documents/f081d0602022b19c0016c3cd36da6610932d10ea
  6. Cheng Y, Wong R, Soo YOY, Wong WS, Lee CK, Ng MHL, et al. Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in Hong Kong. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24(1):44–6.
  7. Mansourabadi AH, Sadeghalvad M, Mohammadi-Motlagh H-R, Rezaei N. The immune system as a target for therapy of SARS-CoV-2: A systematic review of the current immunotherapies for COVID-19. Life Sci [Internet]. 2020;258(June):118185. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32750438
  8. Sarkar S, Soni KD, Khanna P. Convalescent plasma a clutch at straws in COVID-19 management! A systematic review and meta-analysis. J Med Virol [Internet]. 2020;(3):0–3. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32776573
  9. Li L, Zhang W, Hu Y, Tong X, Zheng S, Yang J, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Jun;324(5):1–11.
  10. Rasheed AM, Fatak DF, Hashim HA, Maulood MF, Kabah KK, Almusawi YA, et al. The therapeutic effectiveness of Convalescent plasma therapy on treating COVID-19 patients residing in respiratory care units in Baghdad, Iraq. medRxiv. 2020;
  11. Gharbharan A, Jordans CCE, GeurtsvanKessel C, Hollander JG den, Karim F, Mollema FPN, et al. Convalescent Plasma for COVID-19. A randomized clinical trial. medRxiv [Internet]. 2020; Available from: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.01.20139857v1
  12. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, Chatterjee P, Bhatnagar T, Malhotra P, et al. Convalescent plasma in the management of moderate COVID-19 in India : An open-label parallel-arm phase II multicentre randomized controlled trial ( PLACID Trial ) Anup Agarwal , Aparna Mukherjee , Gunjan Kumar , Pranab Chatterjee , Tarun Bhatnagar , Panka. medRxiv. 2020;
  13. Sterne J, Savović J, Page M, Elbers R, Blencowe N, Boutron I, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2009;(366):l4898.

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Versión 1 – 19/08/20


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