August 20, 2020
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Versión 1 – 19/08/20

La evidencia disponible no permite definir si el uso de plasma convaleciente como parte del tratamiento de pacientes hospitalizados por la COVID-19 puede reducir el riesgo de progresión de la enfermedad o mortalidad, por lo que su uso debería limitarse a estudios experimentales.

Calidad en la evidencia: muy baja (riesgo de sesgo serio, imprecisión en los resultados y posible sesgo de publicación).

 Otros mensajes clave:

  • Los niveles de anticuerpos IgM e IgG anti-SARS-CoV-2 son similares en los pacientes con COVID-19 grave (10 días después del inicio de los síntomas) y en los casos convalecientes (mediana de títulos 1:640, RIQ 1:320-1:1280).
  • Uno de los tres ECA disponibles fue interrumpido por dudas de los investigadores sobre el fundamento del estudio, al registrar que antes de la intervención la mayoría de los posibles receptores (79%) ya tenían niveles de anticuerpos neutralizantes similares a los de los potenciales donantes.
  • No se ha demostrado beneficio del plasma convaleciente en términos de estancia hospitalaria, tasas y tiempo de mejoría clínica.

Es importante saber lo que no se conoce
No se ha establecido el tiempo de iniciación, dosis y duración del tratamiento para alcanzar mayores niveles de anticuerpos en pacientes receptores con la COVID-19.
Se desconoce el impacto de esta intervención como profilaxis en personas a riesgo o como tratamiento en pacientes con formas leves o asintomáticas.


Antecedentes

El plasma extraído de individuos recuperados de alguna enfermedad, denominado plasma convaleciente, se ha usado hace más de un siglo como tratamiento en diversas condiciones, incluyendo enfermedades respiratorias de origen viral, y por tanto se ha propuesto como una opción terapéutica para la COVID-19 (1,2). Se considera que la mayoría de los individuos recuperados de COVID-19 producen suficiente cantidad de anticuerpos neutralizantes para proteger contra la reinfección aunque aún existe incertidumbre respecto a la duración de esta respuesta. Sin embargo, el plasma convaleciente de estos individuos permitiría hipotéticamente una inmunización pasiva de un posible receptor al neutralizar las partículas de SARS-CoV-2 (3). Se ha postulado adicionalmente que existe una correlación positiva entre la gravedad de la COVID-19 y los títulos de anticuerpos a partir de la segunda semana del inicio de síntomas (4).

La experiencia con plasma convaleciente en influenza y durante la epidemia por SARS mostró resultados contradictorios (5). En influenza algunos estudios calificados con alto riesgo de sesgo reportaron mayor sobrevida después de la administración de plasma convaleciente, mientras que otros estudios reportaron no efecto sobre estancia hospitalaria recuperación o mortalidad, en estos pacientes (muy bajo nivel de certeza para todos los desenlaces) (5). En pacientes con SARS, estudios con moderado a alto riesgo de sesgo, mostraron que la administración de plasma convaleciente antes de los 14 días de inicio de síntomas, en pacientes con PCR positiva y seronegativos para coronavirus, mejoraba la tasa de alta hospitalaria, y reducía la tasa de letalidad (5,6).

En el contexto de COVID-19, el plasma de un individuo recuperado cuenta con una gran cantidad de anticuerpos policlonales contra el virus SARS-CoV-2 (7). Los resultados de una revisión sistemática (RS) Cochrane de buena calidad metodológica (19 estudios, 1 ECA, n=5443, con 5211 pacientes recibiendo plasma convaleciente) (3) no fueron concluyentes para mejoría de síntomas clínicos, tiempo y tasas de sobrevida debido a muy baja certeza en la evidencia por alto riesgo de sesgo de los estudios incluidos. Se destacó la incertidumbre sobre la seguridad de la intervención. Una RS más reciente con buena calidad metodológica (5 estudios, 2 ECA, n=5444, con 5169 pacientes recibiendo plasma convaleciente) (8) sugirió que esta terapia podría ser benéfica en términos de aclaramiento viral, mejoría clínica e incluso sobrevida, pero la certeza en la evidencia para estos desenlaces fue baja a muy baja según la aproximación GRADE.  

Este Recado aporta información actualizada sobre el efecto del plasma convaleciente para mortalidad en pacientes con COVID-19 basado en los resultados de tres ensayos clínicos aleatorizados (ECA).


Información en la que se basa este Recado

La búsqueda se realizó en la Plataforma L.OVE (Living Overview of Evidence) de la Fundación Epistemonikos. Se consultó el L.OVE de Coronavirus Disease (COVID-19) que compila artículos publicados a la fecha sobre esta enfermedad; la pregunta en formato PICO para la búsqueda se construyó a partir de los términos “población COVID-19”, “prevention and treatment”, “procedures”, “passive inmunization”, “convalescent plasma” (9). 

Se identificaron 10 revisiones narrativas, 18 RS y 231 estudios primarios incluyendo estudios en curso y protocolos registrados, sólo 3 estudios experimentales que reportan datos. Se seleccionó inicialmente la RS de Joyner (10) publicada en preimpresión que presentaba una estimación agregada de los resultados de los tres estudios experimentales identificados. Sin embargo, el reporte de esta RS no permitía evaluar la validez de los estudios incluidos, desconocía los resultados ajustados por variables de confusión que reportaron los autores de los estudios originales, razones por las cuales se decidió evaluar individualmente los tres ECA incluidos en la RS: Li et al. (11), Rasheed et al. (12) y Gharbharan et al. (13) de los cuales solo el estudio de Li et al estaba publicado después de revisión por pares.


Resultados

Las poblaciones de los tres ECA fueron estadísticamente similares en sus variables demográficas para los grupos de intervención y control. Sin embargo, el estudio de Rasheed (12) incluyó pacientes más críticamente enfermos. Debido a las diferencias entre los grupos comparados, los estudios de Li (11) y Gharbharan (13) realizaron análisis ajustados por comorbilidades, gravedad de la enfermedad y otras variables de confusión, mientras que Rasheed presenta análisis crudos. 

Li et al. (11) realizaron un ECA, de etiqueta abierta, en siete diferentes hospitales de Wuhan (China), comparando un tratamiento que incluía el plasma convaleciente versus el tratamiento estándar en 103 pacientes con infección por SARS-CoV-2 que presentaban enfermedad respiratoria grave. Los criterios para la selección de donantes de plasma fueron: edad de 18-55 años, diagnóstico de COVID-19 con 2 resultados de RT-PCR negativos antes del alta hospitalaria, al menos 2 semanas de egreso y sin síntomas persistentes. El grupo de intervención recibió 4-13 ml/Kg de plasma; 10 ml los primeros 15 minutos que luego se incrementó a aproximadamente 100 ml/h con monitoreo cercano. El estudio fue terminado antes de completar la muestra predefinida (n=200) debido a la disminución de casos por las medidas de contención del contagio en la cuidad. Los autores reportan el efecto de esta intervención sobre mortalidad y eventos adversos serios.

Rasheed et al. (12) realizaron un ECA en un centro de Baghdad (Iraq) que incluyó 49 pacientes con COVID-19 en estado crítico, 81% de ellos en ventilación mecánica. Utilizaron un método pseudoaleatorio para la asignación del tratamiento; 21 pacientes fueron asignados al azar para recibir plasma convaleciente, emparejados con 28 pacientes por edad y sexo que recibieron terapia convencional como grupo control. Los criterios para selección de los donantes de plasma incluyeron: pacientes menores de 50 años, recuperados de COVID-19 al menos dos semanas antes de la donación, que para ese momento presentaran índice de IgG igual o superior a 1.25 (plasma altamente positivo para SARS-CoV-2 IgG). Los autores no describen la dosis y forma de administración de la intervención en el grupo que recibió plasma. Se utilizó la prueba COVID-19 IgG/IgM para seleccionar a los donantes y receptores en busca de anticuerpos anti-SARS-CoV-2. Los autores reportan el efecto de esta intervención sobre los desenlaces de seguridad dentro de las primeras 3 horas después de la transfusión, tiempo de recuperación de una enfermedad crítica y la supervivencia de los pacientes.

Gharbharan et al. (13) realizaron un ECA multicéntrico en 14 hospitales de los países bajos, con el fin de evaluar el efecto del plasma convaleciente en pacientes hospitalizados con COVID-19. Se excluyeron los pacientes con deficiencia de IgA documentada o con ventilación mecánica por más de 96 horas. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir (o no) 300 ml de plasma con títulos de anticuerpos neutralizantes para SARS-CoV-2 de 1:640 (IQR 1:320-1:1280). Los criterios para selección de donantes incluyeron: haber tenido una infección por SARS-CoV-2 confirmada por RT-PCR, estar asintomáticos durante al menos 14 días, tener un título de anticuerpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 (PRNT50) en plasma de al menos 1:80. El estudio se detuvo prematuramente después de incluir los primeros 86 pacientes (muestra predefinida de 426), debido a que se identificó que 56 de 66 pacientes evaluados al inicio tenían anticuerpos anti-SARS-CoV-2 a pesar de tener menos de 10 días del inicio de los síntomas. El título medio de PRNT50 en estos 56 pacientes fue comparable al observado en los donantes (1:160 versus 1:160, p=0.40) lo que motivó a los investigadores a suspender el estudio. Se reportó el efecto sobre estancia hospitalaria, gravedad de la enfermedad al día 15 de la intervención, eventos adversos y mortalidad.

Los hallazgos principales fueron:

  • Los tres ECA aportan información sobre un total de 238 pacientes; 116 tratados con plasma convaleciente y 122 con tratamiento estándar. La mediana de edad osciló entre 48 y 70 años, con una proporción de hombres que varió entre 25-56%.
  • El efecto observado del plasma convaleciente sobre la mortalidad (ver tabla) tanto en las estimaciones crudas como en las ajustadas, numéricamente tiende a la reducción. Sin embargo, estadísticamente las estimaciones carecen de precisión, sin excluir el daño o no efecto.
  • Sobre los demás desenlaces evaluados (mejoría clínica (ver tabla), tiempo hasta la mejoría clínica, estancia hospitalaria) ninguno de los estudios demostró efecto por imprecisión estadística debido al bajo tamaño de muestra.
  • Los tres estudios coinciden en reportar una baja tasa de eventos adversos serios en la población estudiada.

Información sobre la evidencia que soporta este Recado

De acuerdo con la herramienta RoB 2 (Risk of Bias) (14) para evaluación de riesgo de sesgo en ECA, el estudio de Li et al. fue calificado como de riesgo de sesgo moderado, Gharbharan et al. se calificó como sesgo no claro y Rasheed et al. como riesgo de sesgo alto (ver tabla).

La certeza en la evidencia para los desenlaces: mortalidad ajustada y mejoría clínica es “muy baja” debido a serio/muy serio riesgo de sesgo de los estudios e imprecisión en las estimaciones del efecto.


Referencias

  1. Hung IF, KW To K, Lee C-K, Lee K-L, Chan K, Yan W-W, et al. Convalescent Plasma Treatment Reduced Mortality in Patients With Severe Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 Virus Infection. Clin Infect Dis. 2011;52(4):447–456.
  2. Devasenapathy N, Ye Z, Loeb M, Fang F, Najafabadi BT, Xiao Y, et al. Efficacy and safety of convalescent plasma for severe COVID-19 based on evidence in other severe respiratory viral infections: a systematic review and meta-analysis. Cmaj. 2020;192(27):E745–55.
  3. Piechotta V, KL C, SJ V, Doree C, Monsef I, EM W, et al. Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID-19: a living systematic review. Cochrane database Syst Rev [Internet]. 2020;7(7):CD013600. Available from: http://www.epistemonikos.org/documents/a61875c4d7daf81789e26b7b07fc7dc9f17143f7
  4. Zhao J, Yuan Q, Wang H et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2020;
  5. Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, JK B, Cleary P, FM K, WS L, et al. The Effectiveness of Convalescent Plasma and Hyperimmune Immunoglobulin for the Treatment of Severe Acute Respiratory Infections of Viral Etiology: A Systematic Review and Exploratory Meta-analysis. J Infect Dis [Internet]. 2015;211(1):80–90. Available from: http://www.epistemonikos.org/documents/f081d0602022b19c0016c3cd36da6610932d10ea
  6. Cheng Y, Wong R, Soo YOY, Wong WS, Lee CK, Ng MHL, et al. Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in Hong Kong. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24(1):44–6.
  7. Mansourabadi AH, Sadeghalvad M, Mohammadi-Motlagh H-R, Rezaei N. The immune system as a target for therapy of SARS-CoV-2: A systematic review of the current immunotherapies for COVID-19. Life Sci [Internet]. 2020;258(June):118185. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32750438
  8. Sarkar S, Soni KD, Khanna P. Convalescent plasma a clutch at straws in COVID-19 management! A systematic review and meta-analysis. J Med Virol [Internet]. 2020;(3):0–3. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32776573
  9. L.OVE platform. Convalescent plasma for Coronavirus infection [Internet]. 2020 [cited 2020 Aug 11]. Available from: https://app.iloveevidence.com/loves/5e6fdb9669c00e4ac072701d?question_domain=5b1dcd8ae611de7ae84e8f14&population=5e6fdab269c00e4ac072701c&intervention=5e8b0be469c00e342f0a59a8
  10. Joyner MJ, Klassen SA, Senefeld J, Johnson PW, Carter RE, Wiggins CC, et al. Evidence favouring the efficacy of convalescent plasma for COVID-19 therapy. medRxiv [Internet]. 2020;2020.07.29.20162917. Available from: http://medrxiv.org/content/early/2020/07/30/2020.07.29.20162917.abstract
  11. Li L, Zhang W, Hu Y, Tong X, Zheng S, Yang J, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Jun;324(5):1–11.
  12. Rasheed AM, Fatak DF, Hashim HA, Maulood MF, Kabah KK, Almusawi YA, et al. The therapeutic effectiveness of Convalescent plasma therapy on treating COVID-19 patients residing in respiratory care units in Baghdad, Iraq. medRxiv. 2020;
  13. Gharbharan A, Jordans CCE, GeurtsvanKessel C, Hollander JG den, Karim F, Mollema FPN, et al. Convalescent Plasma for COVID-19. A randomized clinical trial. medRxiv [Internet]. 2020; Available from: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.01.20139857v1
  14. Sterne J, Savović J, Page M, Elbers R, Blencowe N, Boutron I, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2009;(366):l4898.

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