May 20, 2020
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Versión 1 – 20/05/20

El uso previo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueadores de receptores de angiotensina II (ARA-II) en pacientes que son diagnosticados con COVID-19 y requieren hospitalización, podría asociarse a una reducción —más que a un aumento— en el riesgo de mortalidad intrahospitalaria y en la presentación de desenlaces críticos* de la enfermedad.

Calidad de la evidencia: moderada (proveniente de estudios observacionales con moderado riesgo de sesgo y resultados precisos y consistentes estadísticamente).

Otros mensajes clave

  • La evidencia actual no sustenta la necesidad de suspender el uso de IECA o ARA-II ante el diagnóstico de la COVID-19.

*Entre los desenlaces críticos se incluyen admisión a UCI, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), necesidad de ventilación mecánica y choque séptico.

Es importante saber lo que no se conoce
La información disponible proviene de pacientes con tratamiento previo con IECA o ARA-II, no se conoce el efecto del tratamiento de novo con estos fármacos como terapia adyuvante en la COVID-19. 
Se desconoce el efecto del tratamiento independiente con IECA o ARA-II sobre la mortalidad y otros desenlaces críticos en pacientes con COVID-19.


Antecedentes

Se conoce que el virus SARS-CoV-2 causante de la COVID-19 entra en las células humanas a través de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) (1). Este receptor es una proteína de membrana cuyo rol fisiológico se relaciona con la regulación de la vasoconstricción y se expresa en las células epiteliales de los pulmones, riñones, intestinos y vasos sanguíneos (1). Los IECA o ARA-II son medicamentos comúnmente usados en la prevención y tratamiento de condiciones cardiovasculares como la hipertensión arterial, que se presenta frecuentemente entre los pacientes con la COVID-19 grave y que se asocia a una mayor progresión de la enfermedad (2,3). Se ha sugerido entonces que los IECA o los ARA-II podrían tener un rol en la infección por SARS-CoV-2 al generar un aumento en la disponibilidad de la ECA2 facilitando la progresión de la infección y el riesgo de desarrollar enfermedad más grave y muerte (4–6). Por otro lado, la disminución en la expresión de ECA2 puede inducir edema pulmonar ante lo cual el aumento de su expresión podría actuar como factor protector, sin desconocer su efecto antiinflamatorio que podría o no ser beneficioso en el curso de la infección (6,7).

Estas premisas, en presencia de una enfermedad de la que poco se conoce, han hecho que sea de gran interés identificar el efecto que puede tener el tratamiento con IECA o ARA-II en el curso clínico y pronóstico de la COVID-19. A la fecha, se encuentran en curso más de 11 estudios registrados, que permitirán, en un futuro cercano, conocer mejor la respuesta a estos interrogantes.

Este Recado reseña una revisión sistemática (RS) de estudios observacionales recientes, como una aproximación inicial para orientar la toma de decisiones respecto al manejo de pacientes en tratamiento con IECA o ARA-II y diagnóstico de la COVID-19.


Información en la que se basa este recado

La búsqueda se basó en la Plataforma L.OVE (Living Overview of Evidence) de la Fundación Epistemonikos. Se consultó el L.OVE de Coronavirus Disease (COVID-19) que compila todos los artículos publicados a la fecha sobre esta enfermedad (disponible en: https://bit.ly/36h60fv); la PICO de la búsqueda se construyó a partir de los términos “población COVID-19”, “prevention and treatment”, “pharmacological interventions”, “RAAS agents” (8).

Se identificaron ocho revisiones y 17 experimentos clínicos incluyendo estudios en curso y protocolos registrados. Tres de estas cumplieron con el criterio de ser sistemáticas (9–11), todas publicadas en preimpresión, no evaluadas por pares. Se seleccionó la RS de Bin Abdulhak (9) por obtener el mejor puntaje en la evaluación de calidad con el instrumento Ameasurement Tool to Assess Systematic Reviews (AMSTAR) (12).


Hallazgos

La RS de Bin Abdulhak evaluó la evidencia publicada entre diciembre de 2019 y mayo 3 de 2020, sobre el efecto del tratamiento con IECA o ARA-II en la gravedad de la enfermedad o muerte en pacientes hospitalizados por COVID-19. Los autores identificaron un total de nueve estudios (8 estudios de cohorte y uno de casos y controles de base poblacional) que cumplieron con el criterio de reportar la asociación entre uso previo de IECA o ARA-II y los desenlaces en pacientes con la COVID-19, e incluyeron 58.615 pacientes. Todos los estudios fueron de moderada calidad, excepto uno calificado como de alta calidad, de acuerdo con la escala Newcastle–Ottawa Quality Assessment Scale (NOS) (13). La mayoría reportó el efecto de la exposición combinada a IECA o ARA-II, proporcionando información limitada sobre el efecto de la exposición independiente a cada uno de estos fármacos. Los resultados fueron discordantes respecto al efecto de los IECA o ARA-II sobre la presentación de desenlaces críticos. Los metaanálisis reportan estimaciones agrupadas del efecto del tratamiento previo con IECA o ARA-II como factor pronóstico sobre la mortalidad y el desenlace combinado crítico o fatal (como desenlace subrogado), a partir de los OR ajustados obtenidos por los estudios. En una aproximación conservadora, aquellos que reportaban OR crudos no fueron incluidos en los metaanálisis.

Los principales hallazgos de este estudio son:

  • El uso previo de IECA o ARA-II se asoció con una reducción significativa del riesgo de muerte hospitalaria entre pacientes con infección por SARS-CoV-2 (OR 0.33, IC95% 0.22, 0.49; 4 estudios; n=11.163; I2=0%).
  • El uso previo de IECA o ARA-II se asoció con una reducción del riesgo del desenlace combinado crítico o fatal en pacientes con infección por SARS-CoV-2 (OR 0.32, IC95% 0.22, 0.46; 5 estudios; n=11.222; I2=32%).

Información sobre la evidencia que soporta este Recado

La calificación de la confianza general en los resultados de la revisión sistemática de Bin Abdulhak, según el instrumento AMSTAR, es moderada. Los estudios incluidos resultaron ser de moderada o alta calidad según la escala de NOS.

De acuerdo con la aproximación GRADE para evaluar la evidencia sobre pronóstico, la certeza en la evidencia para el efecto de IECA o ARA-II sobre el desenlace mortalidad y sobre el desenlace combinado crítico o fatal es moderada (estudios con moderado riesgo de sesgo, resultados consistentes entre sí, estimación agrupada del efecto precisa)


Referencias

  1. Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science (80-) [Internet]. 2020 Mar 27;367(6485):1444 LP – 1448. Disponible en: https://bit.ly/2zfbpaT.
  2. Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y, Liang W-H, Ou C-Q, He J-X, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med [Internet]. 2020;1–13. Disponible en: https://bit.ly/2Top7PC.
  3. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan , China : a retrospective cohort study. Lancet [Internet]. 2020;6736(20):1–9. Disponible en: https://bit.ly/2WL2maG.
  4. Aronson JK, Ferner RE. Drugs and the renin-angiotensin system in covid-19. BMJ [Internet]. 2020;369(April):m1313. Disponible en: https://bit.ly/2ZlZeDH.
  5. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med [Internet]. 2020;8(4):e21. Disponible en: https://bit.ly/2ygJmHw.
  6. Aronson J, Ferner R. ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers (ARBs) in COVID-19? 2020.
  7. Kuba K, Imai Y, Rao S, Al. E. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005;11(8):875–9.
  8. L•OVE Working Group. Coronavirus disease (COVID-19)/ Treatment or prevention /RAAS agents [Internet]. 2020 [cited 2020 May 13]. Disponible en: https://bit.ly/2XdMzQP.
  9. Bin Abdulhak AA, Kashour T, Noman A, Tlayjeh H, Mohsen A, Al-Mallah MH, et al. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers and Outcome of COVID-19 : A Systematic Review and Meta-analysis. medRxiv. 2020;1–22.
  10. Grover A, Oberoi M. A systematic review and meta-analysis to evaluate the clinical outcomes in COVID -19 patients on angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers Authors : medRxiv. 2020;1–22.
  11. Barala R, Whiteb M, Vassilios VS. Impact of hospitalised patients with COVID-19 taking Renin-Angiotensin- Aldosterone System inhibitors: a systematic review and meta-analysis Authors: Ranu Baral. medRxiv. 2020;1–13.
  12. Shea BJ, Reeves BC, Wells G, Thuku M, Hamel C, Moran J, et al. AMSTAR 2: A critical appraisal tool for systematic reviews that include randomised or non-randomised studies of healthcare interventions, or both. BMJ. 2017;358:1–9.
  13. Wells GS, O’Connell D, Peterson J, Welch V, Losos M, Tugwell P. The Newcastle- Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in metaanalyses. [Internet]. 2018. [citado 2020 May 14]. Disponible en: https://bit.ly/3ea5O4F.

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