July 11, 2020
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Versión 1 – 10/07/20

La evidencia actual no permite definir con suficiente certeza si el uso de ivermectina* como parte del tratamiento de pacientes hospitalizados por COVID-19 tiene algún efecto benéfico sobre la mortalidad o la progresión de la enfermedad, por lo tanto, no debe usarse como parte del tratamiento de la COVID-19 y su uso debería restringirse al escenario experimental.

*A dosis de 200 mcg/kg.

Calidad de la evidencia: muy baja (basada en un estudio observacional con resultados imprecisos no replicados).

Otro mensaje clave:

  • Los estudios in vitro que han mostrado actividad antiviral de la ivermectina han utilizado concentraciones muy superiores a las dosis recomendadas para humanos.

Es importante saber lo que no se conoce
Aunque los resultados disponibles no han sido replicados, actualmente se encuentran múltiples experimentos clínicos aleatorizados en curso. 

 


Antecedentes

La ivermectina hace parte de las múltiples opciones terapéuticas que han sido propuestas para el tratamiento de la COVID-19 (1). Este fármaco de amplio espectro tiene un buen perfil de seguridad a las dosis recomendadas y se conoce por sus propiedades antiparasitarias que sustentan su uso en el tratamiento de enfermedades tropicales como la oncocercosis y la filariasis linfática. Se ha reportado además un posible efecto contra virus ARN como dengue, fiebre amarilla, VIH tipo 1 y algunos virus ADN (2).

En un estudio in vitro reciente, la ivermectina mostró efecto antiviral sobre células infectadas por SARS-CoV-2, en concentraciones muy superiores a las que se obtendrían a las dosis recomendadas clínicamente. Se observó una reducción del ARN viral en el cultivo celular a las 48 horas de tratamiento, proponiendo la inhibición de la importina (IMP) α/receptor β responsable de transmitir las proteínas virales hacia el núcleo de las células huésped, como posible mecanismo de acción (3). Actualmente se encuentran en curso múltiples estudios que aportaran evidencia para recomendar o no su uso en pacientes con COVID-19 (4,5).

Este Recado reseña un estudio observacional (6) que evalúa el efecto del uso de ivermectina sobre los desenlaces clínicos en pacientes con COVID-19 que requieren hospitalización.


Información en la que se basa este Recado

La búsqueda se basó en la Plataforma L.OVE (Living Overview of Evidence) de la Fundación Epistemonikos. Se consultó el L.OVE de Coronavirus Disease (COVID-19) que compila artículos publicados a la fecha sobre esta enfermedad; la pregunta en formato PICO para la búsqueda se construyó a partir de los términos “COVID-19”, “prevention and treatment”, “pharmacological interventions”, “antimicrobials”, “antiparasitics”, “ivermectin” (7).

Se identificaron dos revisiones narrativas, dos revisiones sistemáticas (RS) y 44 estudios primarios incluyendo estudios en curso y protocolos registrados. Las dos RS se basan en estudios in vitro realizados sobre el virus SARS-CoV2 y coinciden en concluir que es necesario probar el efecto de la ivermectina en humanos que presenten la COVID-19.

De los estudios primarios, solo tres reportan resultados y responden a la pregunta PICO de interés para este Recado (6,8,9). Se identificó que el estudio de Patel (8) fue retirado después de una primera publicación como reporte sin revisión de pares, motivo por el cual se excluyó de esta revisión. De los otros dos estudios se descartó el de Faiq (9) porque evaluó la ivermectina como terapia complementaria del tratamiento combinado con hidroxicloroquina (HCQ) y azitromicina (AZT) en pacientes hospitalizados por COVID-19, cuyos resultados se basan en una muestra insuficiente para generar conclusiones (16 pacientes que recibieron el tratamiento versus 71 que no). Se seleccionó para éste Recado el estudio publicado por Rajter (6), aun sin revisión de pares.


Hallazgos

El estudio de Rajter (6), que se basa en una cohorte histórica, fue realizado con el objetivo de determinar si la ivermectina se asocia con una reducción en la tasa de mortalidad en pacientes hospitalizados por COVID-19. Incluyó 307 pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2, hospitalizados en cuatro centros del sur de Florida entre el 15 de marzo y el 11 de mayo de 2020, con seguimiento hasta el 19 de mayo.

Los pacientes fueron clasificados en dos grupos según hubiesen recibido o no tratamiento con ivermectina durante cualquier momento de la hospitalización. Se excluyeron en total 27 pacientes por tener más de una admisión que los ubicara en los dos grupos de tratamiento, falta de resultados confirmados de COVID-19 durante la hospitalización, edad menor de 18 años, embarazo o encarcelamiento. De los 280 pacientes finalmente analizados, 173 fueron clasificados en el grupo de ivermectina por recibir al menos una dosis oral de 200 mcg/kg del medicamento, además del tratamiento usual.

El resultado primario definido por los autores fue la mortalidad hospitalaria por todas las causas. Otros desenlaces incluyeron mortalidad en pacientes con compromiso pulmonar grave y tasas de extubación para pacientes que requirieron ventilación mecánica (VM). Los autores reportan resultados ajustados por potenciales factores de confusión y diferencias entre grupos, a partir de análisis multivariados (regresión logística y regresión de Cox) que incluyeron las variables edad, sexo, comorbilidades*, hallazgos de laboratorio** y uso de otros tratamientos***. Estas variables fueron seleccionadas de acuerdo con la plausibilidad biológica y la asociación encontrada en los análisis bivariados.

*Diabetes, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad cardiovascular, hipertensión, tabaquismo, IMC
**Recuento de glóbulos blancos periféricos, recuento absoluto de linfocitos
***HCQ y AZT

Los principales hallazgos fueron:

  • Los grupos fueron comparables en la mayor parte de variables pronósticas, sin embargo en el grupo de ivermectina los pacientes tuvieron con mayor frecuencia hipertensión arterial y los controles recibieron con mayor frecuencia HCQ y/o AZT (p= 0.03).
  • En total se reportaron 53 muertes, 26 en el grupo de ivermectina y 27 en el grupo control.
  • Los resultados ajustados muestran una reducción del riesgo de mortalidad asociada al tratamiento con ivermectina (OR= 0.27, IC95% 0.09-0.85; 53 eventos, 280 pacientes).
  • La estimación de la razón de riesgo (Hazard Ratio-HR-) para muerte intrahospitalaria fue menor para el grupo que recibió ivermectina (HR=0.40, IC95% 0.22-0.74) comparado con el grupo control.
  • La tasa de extubación exitosa fue numéricamente (pero no estadísticamente) mayor en el grupo que recibió ivermectina (OR=3.11, IC95% 0.88-11.00; 17 eventos, 62 pacientes).

Información sobre la evidencia que soporta este Recado

El estudio de Rajter fue calificado como de moderado riesgo de sesgo según el instrumento ROBINS2 (10) para apreciar estudios no aleatorizados que evalúan intervenciones. La certeza en la evidencia para el efecto de la ivermectina sobre la mortalidad en los pacientes hospitalizados por la COVID-19, se consideró muy baja (se basa en un estudio no aleatorizado con bajo número de eventos, por tanto, imprecisión de los resultados) al igual que para la posibilidad de extubación en pacientes que recibieron VM.

Ver tabla GRADE aquí


Referencias

  1. Pan American Health O. Ongoing Living Update of Potential COVID-19 Therapeutics: summary of rapid systematic reviews. 2020;17. Available from: http://fi-admin.bvsalud.org/document/view/5n52c
  2. Heidary F, Gharebaghi R. Ivermectin: a systematic review from antiviral effects to COVID-19 complementary regimen. J Antibiot (Tokyo) [Internet]. 2020;(December 2019). Available from: http://dx.doi.org/10.1038/s41429-020-0336-z
  3. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020;178(March):3–6.
  4. Mectizan. Mectizan Expert Committee Statement on Potential Efficacy of Ivermectin on COVID- [Internet]. 2020 [cited 2020 Jul 9]. Available from: https://mectizan.org/
  5. Organización Panamericana de la Salud. Recomendación sobre el uso de ivermectina para el tratamiento de la COVID-19. 22 junio 2020. 2020.
  6. Rajter J, Sherman M, Fatteh N, Vogel F, Sacks J, Rajter J-J. ICON (Ivermectin in COVID.19) study: Use of Ivermectin is Associated with Lower Mortality in Hospitalized Patients in COVID19. medRxiv. 2020;
  7. L.OVE platform. Ivermectin for coronavirus infection [Internet]. 2020 [cited 2020 Jul 9]. Available from: https://bit.ly/2Cq4dKp
  8. Patel AN, Mba SSD, Grainger DW. Usefulness of Ivermectin in COVID-19 Illness. Pre-print [Internet]. 2020;1–13. Available from: https://ssrn.com/abstract=3580524
  9. Gorial F, Mashadani S, Sayaly H, Dhawi B, M.AlMashdani M, Aljabory A, et al. Effectiveness of Ivermectin as add-on Therapy in COVID-19 Management (pilot trial). medRxiv. 2020;2(December 2019):2–13.
  10. Sterne J, Hernán M, Reeves B, Savović J, Berkman, ND Viswanathan M, Henry D. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomized studies of interventions. BMJ [Internet]. 2016 [cited 2020 Apr 29];355:i4919. Available from: https://www.riskofbias.info/welcome/home

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