En los pacientes con diagnóstico de COVID-19 ¿se debe usar ivermectina como parte del tratamiento para reducir la progresión de la enfermedad o el riesgo de muerte?

Mar / 27 / 2021
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29banner de un Recado Cardio actualizado

Versión 3 – 24/03/21

Resultados de algunos experimentos clínicos de baja calidad y con hallazgos no replicados sugieren diferentes efectos según la severidad de la enfermedad. En pacientes con COVID-19 leve, el tratamiento con ivermectina no se asoció con cambios favorables en los desenlaces clínicos evaluados, lo que no soportaría una recomendación de inclusión en el tratamiento. En contraste, en pacientes con formas severas, no se descarta un beneficio importante en términos de mortalidad y resolución del cuadro clínico, lo que soportaría una recomendación débil condicional, considerando la gravedad de la enfermedad y la relativa seguridad de la intervención.

Calidad de la evidencia: baja – muy baja (basado en experimentos clínicos aleatorizados con riesgo de sesgo serio, resultados imprecisos no replicados o potencial sesgo de publicación).

Buena práctica para pacientes
• Este Recado NO presenta información sobre el uso de ivermectina con fines profilácticos (para evitar el contagio con el virus).
• En cualquier caso NO se recomienda el uso del medicamento sin prescripción médica.

Otro mensaje clave:

En COVID-19 leve:

  • El uso de ivermectina* no afecta el curso clínico de la COVID-19 en sus etapas tempranas.
  • Los eventos adversos más comunes asociados al uso de ivermectina fueron cefalea, mareo, diarrea y náuseas.
  • Se requieren estudios adicionales para comprender los efectos de la ivermectina en otros desenlaces clínicos relevantes.

*Dosis de 300 mcg/kg por 5 días.

En COVID-19 grave a severa:

  • Se reporta una tendencia hacia diversos desenlaces incluyendo algunos paraclínicos y mejoría clínica, pero el número de estudios y desenlaces clínicos evaluados es aún insuficiente para establecer su impacto.
  • Se han evaluado diversos esquemas de tratamiento con ivermectina, pero no se conoce el que resultaría más adecuado para esta población.

Es importante saber lo que no se conoce
• No se conoce el efecto de la ivermectina en prevenir la progresión de COVID-19 leve a formas más severas.
• Aunque se cuenta con resultados de dos estudios, su calidad metodológica no permite evaluar el tamaño de la asociación entre el uso de ivermectina y desenlaces clínicos relevantes.


Antecedentes

La ivermectina hace parte de las múltiples opciones terapéuticas que han sido propuestas para el tratamiento de COVID-19 (1). Este fármaco de amplio espectro tiene un buen perfil de seguridad a las dosis recomendadas y se conoce por sus propiedades antiparasitarias que sustentan su uso en el tratamiento de enfermedades tropicales como la oncocercosis y la filariasis linfática. Se ha reportado además un posible efecto contra virus ARN como dengue, fiebre amarilla, VIH tipo 1 y algunos virus ADN (2).

En un estudio in vitro reciente, la ivermectina mostró efecto antiviral sobre células infectadas por SARS-CoV-2, en concentraciones muy superiores a las que se obtendrían a las dosis recomendadas clínicamente. Se observó una reducción del ARN viral en el cultivo celular a las 48 horas de tratamiento, proponiendo la inhibición de la importina (IMP) α/receptor β responsable de transmitir las proteínas virales hacia el núcleo de las células huésped, como posible mecanismo de acción (3).

Se han publicado numerosos estudios evaluando el potencial de la ivermectina en la profilaxis o tratamiento de COVID-19 (4–6). Algunos reportes sugieren una asociación del uso de ivermectina con una menor tasa de mortalidad, menor tiempo a mejoría y otros desenlaces clínicos en pacientes con distintos estadios de severidad (calidad de evidencia muy baja) (4,7). Otros autores han presentado resultados contradictorios (8), o reportan que no existe evidencia suficiente para sacar conclusiones sobre beneficios y eventos adversos con el uso de ivermectina (9). La heterogeneidad de los resultados publicados y la calidad de la evidencia dificultan la recomendación del uso de este fármaco en COVID-19.

Versiones anteriores de este Recado estaban basadas en los resultados de dos experimentos clínicos aleatorizados (ECA) en pacientes hospitalizados con formas graves a severas (10,11) (ver versión 1 y versión 2 al final del artículo). Esta actualización agrega los resultados de un ECA en pacientes con COVID-19 leve que evalúa el efecto del uso de ivermectina durante los primeros días de la infección sobre los desenlaces clínicos (12).


Información en la que se basa este Recado

Por monitoreo de repositorios de información de fuentes seleccionadas, se incluye en esta actualización el estudio de López-Medina et al. (12). Con esto se agrega nueva evidencia a los dos ECA publicados en preimpresión de Niaee et al. (10) y Elgazzar et al. (11) sobre el uso de esta terapia en pacientes con COVID-19 identificados previamente.


Resultados

López-Medina et al. (12) realizaron en Cali (Colombia) un ECA de grupos paralelos, doble ciego, controlado con placebo (EPIC, Estudio para Evaluar la ivermectina en COVID-19). Los candidatos se identificaron a través de una base de datos electrónica de pacientes con resultado de RT-PCR o prueba de antígenos positiva para SARS-CoV-2. Se incluyeron adultos con enfermedad leve (definida como manejo ambulatorio u hospitalizados sin soporte ventilatorio invasivo o no invasivo) y síntomas por menos de 7 días. Los participantes fueron asignados inicialmente a recibir una dosis vía oral de 300 mcg/kg por día de ivermectina (n=238) o placebo (n=238) por 5 días. La edad promedio fue de 37 años y hubo 231 (48.5%) mujeres entre los participantes.

El desenlace primario fue la resolución completa de los síntomas (puntuación de 0 en la escala ordinal recomendada por la OMS*) en los 21 días del periodo de seguimiento. Como desenlaces secundarios se evaluaron la proporción de pacientes con deterioro clínico (empeoramiento de 2 niveles en esta escala ordinal) y la condición clínica (de acuerdo con esta escala a los días 2, 5, 8, 11, 15 y 21). Se evaluó también la proporción de pacientes que desarrollaron fiebre y su duración, así como el escalamiento en la necesidad atención (definido como requerimiento de hospitalización o ingreso a UCI o administración de oxigeno suplementario por más de 24 horas).

La población del análisis primario (n=398, 200 asignados a ivermectina, 198 a placebo) excluyó un grupo de 75 participantes iniciales, que por error de etiquetado recibieron solamente ivermectina durante un periodo del estudio (29 de septiembre al 15 de octubre de 2020) y 3 considerados no elegibles después de la aleatorización. Sin embargo, un análisis de sensibilidad adicional incluyó a todos los participantes (n=476, 276 asignados a ivermectina y 200 a placebo).

*Escala recomendada por la OMS: 0: sin evidencia clínica de infección 1: sin limitación en las actividades y sin hospitalización 2: con limitación en las actividades sin hospitalización 3: hospitalizado sin necesidad de oxígeno suplementario 4: hospitalizado con oxígeno suplementario 5: hospitalizado con cánula nasal de alto flujo, ventilación mecánica no invasiva, o ambas 6: hospitalizado con requerimiento de ECMO, ventilación mecánica invasiva, o ambos 7: muerte.

Niaee et al. (11) realizaron un ECA fase 2, controlado con placebo entre junio y julio del 2020 en cinco hospitales de Irán. Se incluyeron 180 pacientes mayores de 18 años, hospitalizados con síntomas clínicos sugestivos de COVID-19 y evidencia de neumonía en la tomografía axial computarizada (TAC) o prueba de RT-PCR positiva para SARS-CoV-2. El 50% de la población eran hombres, con edades entre los 53-58 años. La proporción de pacientes con casos severos confirmado mediante TAC fue del 12.2%.

El desenlace primario fue la recuperación clínica dentro de los 45 días del ingreso al estudio, definido como temperatura y frecuencia respiratoria normal y saturación de oxígeno >94% sin oxigenoterapia sostenida durante 24 horas. Adicionalmente, se evaluaron cambios en los paraclínicos, signos como taquipnea, fiebre y duración de la baja saturación, al igual que estancia hospitalaria y mortalidad.

Los pacientes fueron aleatorizados por estratos de acuerdo con la severidad de la enfermedad (leve, moderada y severa) a uno de 6 brazos, 4 de ellos con tratamiento activo, con esquemas variables de administración de ivermectina. El tratamiento estándar incluía hidroxicloroquina 200 mg/kg dos veces al día, profilaxis con heparina y oxigeno suplementario (figura 1).

Elgazzar et al. (12) realizaron un ECA multicéntrico, entre junio y septiembre del 2020 en Egipto. Incluyeron 600 participantes entre los 14 y 80 años; 400 pacientes y 200 trabajadores de la salud y contactos domésticos.

Se dividieron en 6 grupos para recibir ivermectina vs hidroxicloroquina más tratamiento estándar en pacientes o elementos de protección personal con o sin ivermectina profiláctica en trabajadores de la salud y contactos domésticos (figura 2).

Para esta revisión se tendrán en cuenta los grupos de pacientes (n=200) con COVID-19 severa (frecuencia respiratoria >30/min, saturación de oxígeno <93%, PaO2/FiO2 <200, asistencia ventilatoria, infiltrados pulmonares en más del 50% o deterioro rápido en las últimas 24-48 horas). El desenlace principal fue la mejoría clínica, paraclínica o 2 pruebas RT-PCR negativas para SARS-CoV-2 con al menos 48 horas de diferencia, y duración de estancia hospitalaria. Como desenlace secundario se evaluaron los eventos adversos que requirieron suspensión del tratamiento.

La edad promedio en el grupo de intervención (grupo 3) fue 58.2 años y en el grupo control (grupo 4) fue de 59.6 años, la proporción de hombres fue 74% y 68% respectivamente.

Los principales hallazgos de López-Medina fueron:

En el análisis primario

  • En el momento de aleatorización el 58.3% (n=232) de los pacientes tenían manejo ambulatorio y realizaban sus actividades diarias.
  • El 79% (n=316) de los pacientes no presentaban ninguna comorbilidad. La condición más frecuente en ambos grupos fue obesidad (18.5%, n=37 vs 19.4%, n=38), seguida por hipertensión arterial (14%, n=28 vs 12.6%, n=25) en el grupo de intervención y control, respectivamente.
  • Los síntomas más comunes al ingreso fueron mialgias (77.9%, n=310), cefalea (76.6%, n=305), anosmia (56%, n=223), disgeusia (50%, n=199) y tos seca (45.5%, n=181).
  • No hubo diferencia en el tiempo a la resolución completa de los síntomas entre el grupo de ivermectina (mediana de 10 días) y el grupo control (mediana de 12 días) (HR= 1.07, IC95% 0.87-1.32). Este resultado se mantuvo en el análisis de sensibilidad.
  • El uso de ivermectina no tuvo efecto significativo en:
    • El deterioro clínico de 2 o más puntos en la escala ordinal de la OMS (OR= 0.56, IC95% 0.16-1.93), o mejoría clínica.
    • La proporción de pacientes que requirieron escalamiento de atención (OR= 0.38, IC95% 0.12-1.24).
    • La proporción de pacientes que desarrollaron fiebre (OR= 0.73, IC95% 0.37-1.45).
  • En un análisis post-hoc (excluyendo 4 pacientes que requirieron hospitalización dentro de los primeras 12 horas después de la aleatorización), el uso de ivermectina no se asoció con diferencias en la proporción de pacientes que requirieron escalamiento de atención (OR= 0.65, IC95% 0.18-2.36) o que buscaron atención médica (urgencias o consulta de telemedicina) (OR= 1.24, IC95% 0.56-2.74)
  • Se reportaron eventos adversos de diversa severidad en el 77% (n=154) de los pacientes en el grupo de ivermectina y 81.3% (n=161) en el grupo control. Se presentó suspensión del tratamiento debido a eventos adversos en 7.5% (n=15) de los pacientes en el grupo de ivermectina y 2.5% (n=5) en el grupo control. Se presentaron eventos adversos serios en 4 participantes (2 en cada grupo de tratamiento) que incluyeron falla multiorgánica, falla ventilatoria, lesión renal aguda, sepsis y hemorragia gastrointestinal.

Los principales hallazgos para Niaee fueron:

  • Los resultados muestran una reducción del riesgo de mortalidad asociada al tratamiento con ivermectina (RR= 0.18, IC95% 0.06-0.55, eventos 4/120 (IVM) vs 11/60 (control)).
  • Los grupos de ivermectina comparados con los grupos control mostraron una reducción significativa de la proteína C reactiva (-11 mg/dl IC95% -26.5, -1) y del tiempo de desaturación entre el día 0 y 5 (p= 0.025), con un aumento en el número de plaquetas (20/mcl IC95% -3, 59) entre el día 0 y 5.

Los principales hallazgos para Elgazzar fueron:

  • Los grupos fueron comparables en la mayor parte de variables pronósticas, sin embargo, en el grupo control los pacientes tuvieron con mayor frecuencia enfermedad coronaria (12% vs 5%).
  • La mortalidad también fue menor en el grupo de ivermectina (2/100) vs el grupo control (20 /100) (RR=0.17 IC95% 0.04-0.62, calculado).
  • Se reporta un desenlace compuesto de mejoría clínica favorable para el grupo de ivermectina en comparación con el grupo control (94% vs 50%).
  • La estancia hospitalaria fue significativamente menor para los pacientes que recibieron ivermectina con 6 días (DE=1) vs el grupo control con 18 días (DE=8).
  • Los pacientes en el grupo de ivermectina mostraron mejoría en todos los paraclínicos incluyendo hemoglobina, proteína C reactiva, ferritina y Dímero D a la semana después de iniciar el tratamiento comparado con el grupo control, sin embargo, no se reporta ninguna medida de asociación.  
  • La conversión de la prueba RT-PCR para SARS-CoV-2 fue en un promedio de 6 días (DE=1) para el grupo de ivermectina y 12 días (DE=4) para el grupo control.

Información sobre la evidencia que soporta este Recado

El estudio de López-Medina se calificó como riesgo de sesgo poco claro (preocupaciones sobre la validez del estudio por problemas en su conducción) según el instrumento RoB2 (13) para evaluar ECA. El estudio de Niaee y el estudio de Elgazzar fueron calificados como alto riesgo de sesgo según el mismo instrumento.

La calidad en la evidencia sobre el tiempo de resolución de síntomas en pacientes con COVID-19 leve es baja (riesgo de sesgo poco claro, imprecisión de los resultados). La calidad de la evidencia para el efecto sobre la mortalidad en los pacientes hospitalizados por COVID-19 y otros desenlaces clínicos se consideró muy baja (riesgo de sesgo muy serio, bajo número de eventos, por tanto, imprecisión de los resultados).

Ver tabla GRADE aquí.


Referencias

  1. Pan American Health O. Ongoing Living Update of Potential COVID-19 Therapeutics: summary of rapid systematic reviews. 2020;17. Available from: http://fi-admin.bvsalud.org/document/view/5n52c
  2. Heidary F, Gharebaghi R. Ivermectin: a systematic review from antiviral effects to COVID-19 complementary regimen. J Antibiot (Tokyo) [Internet]. 2020;(December 2019). Available from: http://dx.doi.org/10.1038/s41429-020-0336-z
  3. Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020;178(March):3–6.
  4. Kim MS, An MH, Kim WJ, Hwang T-H. Comparative efficacy and safety of pharmacological interventions for the treatment of COVID-19: A systematic review and network meta-analysis. PLOS Med [Internet]. 2021 Dec 30;17(12):e1003501. Available from: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003501
  5. Krolewiecki A, Lifschitz A, Moragas M, Travacio M, Alonso DF, Solari R, et al. Antiviral effect of high-dose ivermectin in adults with COVID-19: a pilot randomised, controlled, open label, multicentre trial. Preprint. 751(4530):1–22.
  6. Kory P. Review of the Emerging Evidence Supporting the Use of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19. Front Line COVID-19 Crit Care Alliance. 2020;1–21.
  7. Kalfas S, Visvanathan K, Chan K, Drago J. THE THERAPEUTIC POTENTIAL OF IVERMECTIN FOR COVID-19: 2 A SYSTEMATIC REVIEW OF MECHANISMS AND EVIDENCE. medRxiv. 2020;(Project 26041):1–13.
  8. Zeeshan Khan Chachar A, Ahmad Khan K, Asif M, Tanveer K, Khaqan A, Basri R. Effectiveness of Ivermectin in SARS-CoV-2/COVID-19 Patients. Int J Sci. 2020;9(09):31–5.
  9. PAHO. Ongoing Living Update of Potential COVID-19 Therapeutics: Summary of Rapid Systematic Reviews. Rapid Review, 30 November 2020. Pan Am Heal Organ [Internet]. 2020;(November):1–91. Available from: http://www.epistemonikos.org/documents/521725edc99f4fca8e06dd6ec57a688defba9750
  10. Niaee MS, Gheibi N, Namdar P, Allami A, Zolghadr L, Javadi A, et al. Ivermectin as an adjunct treatment for hospitalized adult COVID-19 patients: A randomized multi-center clinical trial (preprint). Res Sq [Internet]. 2020;1–18. Available from: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-109670/v1
  11. Elgazzar A, Hany B, Youssef SA, Hafez M. Efficacy and Safety of Ivermectin for Treatment and prophylaxis of COVID-19 Pandemic. medRxiv [Internet]. 2020;1–13. Available from: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-100956/v2
  12. López-Medina E, López P, Hurtado IC, Dávalos DM, Ramirez O, Martínez E, et al. Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Jama [Internet]. 2021;1–10. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33662102
  13. Sterne J, Savović J, Page M, Elbers R, Blencowe N, Boutron I, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2009;(366):l4898.

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Versión 1 – 10/07/20

Versión 2 – 18/01/21


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