En pacientes hospitalizados por COVID-19 ¿cuál es la efectividad y seguridad del uso de interferón β?

Sep / 13 / 2020
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Versión 1 – 13/09/20

La evidencia actual no permite determinar el efecto sobre la mortalidad u otros desenlaces clínicos importantes del uso de interferón-β 1a o 1b como parte del tratamiento de pacientes hospitalizados por COVID-19. No obstante, podría tener algún efecto benéfico sobre la tasa de egreso hospitalario al día 14 y disminuir el tiempo para la negativización de la RT-PCR. Por tanto, no se recomienda su uso rutinario hasta no contar con mayor información.

Calidad en la evidencia: baja a moderada (sería imprecisión, serio riesgo de sesgo).

Otros mensajes clave:

  • Existe una gran variación en los esquemas de tratamiento con interferón (IFN) β lo cual podría explicar la heterogeneidad de resultados sobre algunos desenlaces.
  • La administración intrahospitalaria temprana de IFN-β1a o 1b (en los primeros 7 días después del inicio de los síntomas) podría asociarse con una menor mortalidad al día 28.
  • Los eventos adversos reportados fueron de baja frecuencia, en su mayoría ya conocidos y autolimitados. Los más comunes fueron reacciones en el sitio de la inyección y elevación de transaminasas.

Es importante saber lo que no se conoce
No se conoce el efecto del tratamiento en pacientes en estadios leves o moderados que no requieran hospitalización.
No se conoce la bioequivalencia en términos de farmacodinamia y farmacocinética del uso de IFN por vía inhalatoria o sublingual.


Antecedentes

El IFN-β hace parte de las opciones terapéuticas propuestas para el tratamiento de la COVID-19 (1). Los IFN son una familia de citoquinas endógenas tipo 2 con propiedades antivirales, antiproliferativas e inmunomoduladoras, con gran variedad de genes y proteínas que se agrupan de acuerdo con el receptor a través del cual actúan. Se clasifican en tipo 1 (α, β, ε, κ y ω), tipo 2 (conocido como IFN-γ) y tipo 3 (2). Durante una infección viral los IFN-1 se producen como parte de la respuesta temprana (3,4). Sus efectos antivirales se deben a la producción de proteínas inducidas que inhiben la replicación viral y activan la inmunidad celular. El IFN se ha empleado en el tratamiento de la esclerosis múltiple, enfermedades neoplásicas y virales (1). 

En estudios en pacientes con SARS los IFN-α1, IFN-β1 e IFN-γ mostraron algún efecto in vitro, con resultados contradictorios in vivo al utilizarlos en combinación con otros medicamentos como antivirales o esteroides (5,6). En pacientes con MERS el IFN-β mostró los mismos efectos (7). Se ha postulado que los virus SARS y MERS podrían inhibir las vías de señalización del IFN lo que explicaría no haber encontrado beneficio en algunos estudios. La variedad de subtipos de IFN podría explicar algunos hallazgos contradictorios (6).

También se ha mostrado que el IFN-β (1a o 1b) es un inhibidor más potente que el IFN-α para las infecciones causadas por coronavirus (6,8). Se ha identificado actividad protectora del IFN-β1 en el tejido pulmonar. Mediante la secreción de sustancias antiinflamatorias y el mantenimiento de la función de la barrera endotelial el IFN parece reducir la fuga vascular observada en el síndrome de dificultad respiratoria agudo (9). Los efectos del IFN-β dependen del momento de la administración como se evidenció en estudios en MERS (10).

En cuanto a la vía de administración, se ha descrito el uso de IFN-β1a por vía intravenosa (IV) y subcutánea (SC)(2), y el de IFN-α por vía inhalatoria en combinación con ribavirina (11). Se ha encontrado una respuesta antiviral similar después del uso por vía IV o SC, a pesar de diferencias en la biodisponibilidad (mayor para la IV). La elección de la vía de administración dependería de la gravedad de la COVID-19 (1,12).

Se encuentran en curso diversos estudios que permitirán conocer con mayor certeza el efecto del IFN como parte del tratamiento de la COVID-19, entre ellos el ensayo Solidarity de  la OMS (13).

Este Recado reseña tres estudios (dos ensayos controlados aleatorizados y un estudio observacional) (14–16) que evalúan el efecto del uso de IFN-β (1a o 1b) SC sobre desenlaces clínicos en pacientes con COVID-19 que requieren hospitalización.


Información en la que se basa este recado

La búsqueda se realizó en la Plataforma L.OVE (Living Overview of Evidence) de la Fundación Epistemonikos. Se consultó el L.OVE de Coronavirus Disease (COVID-19) que compila artículos publicados a la fecha sobre esta enfermedad (disponible en: https://bit.ly/36h60fv); la PICO de la búsqueda se construyó a partir de los términos “población COVID-19”, “prevention and treatment”, “pharmacological interventions”, “antimicrobials”, “antivirals”, “interferons” (17).

Se identificaron siete revisiones amplias, seis revisiones sistemáticas (RS) y 88 estudios primarios incluyendo estudios en curso y protocolos registrados. Se seleccionaron tres estudios que presentaban datos sobre IFN-β Davoudi-Monfared et al. (ECA) (14) y Estébanez et al. (observacional) (15), y Hung et al. (ECA) (16).


Resultados

Los tres estudios aportan información de un total de 464 pacientes (mediana de edad entre 51-64 años, 54-60% hombres), 234 asignados a IFN-β1 asociado o no a otros agentes y 230 al tratamiento estándar de cada centro. La comorbilidad más frecuente fue hipertensión arterial.

Davoudi-Monfared et al.(14) realizaron un ECA de etiqueta abierta en 81 pacientes con formas graves de COVID-19, en un centro de Teherán (Irán), comparando un tratamiento que incluía IFN-β1a SC (44 mcg/ml 3 v/s por dos semanas, n=42) con o sin tratamiento estándar (hidroxicloroquina más lopinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir por 7 a 10 días, n=39). El desenlace primario fue tiempo para alcanzar respuesta clínica (según criterios definidos por el estudio) y los desenlaces secundarios incluyeron mortalidad al día 28 (evaluando luego el efecto de la administración temprana versus tardía del IFN sobre mortalidad), eventos adversos y complicaciones durante la hospitalización.

Hung et al. (16) realizaron un ECA en 6 hospitales de Hong Kong en 127 pacientes hospitalizados con COVID-19 leve a moderada. La aleatorización fue 2:1 a recibir 1 ml de IFN-β1b SC (días alternos, 3 posibles dosis según el tiempo del inicio de los síntomas) y ribavirina (n=86) versus tratamiento estándar con lopinavir/ritonavir (n=41). Se reportó el efecto sobre la estancia hospitalaria, tiempo a la negativización de la RT-PCR y eventos adversos.

Estébanez et al. (15) reportan resultados de mortalidad en una cohorte retrospectiva de 256 pacientes de un hospital de Madrid con diagnóstico clínico de COVID-19. El grupo expuesto (n=106) recibió por lo menos una dosis de 250 mcg de IFN-β1b SC en días alternos (aunque el protocolo local indicaba entre 3 a 5 dosis).

Los hallazgos principales fueron:

  • La mortalidad a los 28 días fue significativamente inferior en el grupo intervenido (19 vs. 43.6%, p=0.015) (14). En el estudio observacional, la mortalidad intrahospitalaria también fue inferior, pero no difirió estadísticamente entre los grupos (20.8 vs. 27.3%, p=0.229) (15).
  • No se demostró efecto de la terapia con IFN-β 1a sobre el tiempo para alcanzar respuesta clínica al finalizar el estudio (HR 1.10, IC95% 0.64-1.87). Sin embargo, la proporción de pacientes dados de alta al día 14 fue mayor en el grupo intervenido (66.7 versus 43.6%, OR 2.5, IC95% 1.05-6.37) (14)
  • El tiempo a la negativización de la prueba RT-PC no fue estadísticamente diferente entre los grupos (mediana de 7 días para el grupo de intervención vs. 12 días para el grupo control (HR ajustado 4.27, IC95% 1.82-10.02)). Sin embargo, la estancia hospitalaria fue menor para el grupo intervenido (mediana de 9 vs. 14.5 días, p=0.016) (16).
  • En análisis post-hoc el subgrupo que recibió más tempranamente el IFN (<7 días) tuvo una mortalidad inferior comparada con el grupo control (14) y un menor tiempo a la negativización de la RT-PCR (mediana 6.5 vs. 10.5 días) (16).
  • Se registró una baja frecuencia de eventos adversos, que no fue estadísticamente diferente entre los grupos de comparación en los estudios.

Información sobre la evidencia que soporta este Recado:

Los estudios de Hung y Davoudi-Monfared fueron calificados como bajo o no claro riesgo de sesgo según el instrumento RoB2 (Risk of bias 2) para estudios aleatorizados (18). El estudio de Hung fue calificado en general de bajo riesgo (alto riesgo para aleatorización y  riesgo no claro para adherencia a la intervención). El estudio de Davoudi-Monfared fue calificado en general como de riesgo no claro (alto riesgo para la evaluación del desenlace y riesgo no claro para los dominios de aleatorización y adherencia a la intervención). El estudio de Estébanez se calificó como moderado riesgo de sesgo de acuerdo con el instrumento ROBINS2 (Risk of bias in non-randomized studies of interventions-2) (19) para evaluar estudios no aleatorizados que evalúan intervenciones.

La certeza en la evidencia para el efecto del IFN-β1b sobre el tiempo para la negativización de la RT-PCR se consideró moderada (imprecisión seria). La certeza en la evidencia para el efecto del IFN-β1a sobre el egreso hospitalario al día 14 se consideró baja (riesgo de sesgo serio e imprecisión seria).

Ver tabla GRADE: Aquí


Referencias

  1. Sallard E, Lescure F, Yazdanpanah Y, Mentre F, Pei N. Type 1 interferons as a potential treatment against COVID-19. Antiviral Res. 2020;(January).
  2. Mager DE, Jusko WJ. Receptor-mediated pharmacokinetic/pharmacodynamic model of interferon-β 1a in humans. Pharm Res. 2002;19(10):1537–43.
  3. Mansourabadi AH, Sadeghalvad M, Mohammadi-Motlagh H-R, Rezaei N. The immune system as a target for therapy of SARS-CoV-2: A systematic review of the current immunotherapies for COVID-19. Life Sci [Internet]. 2020;258(June):118185. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32750438
  4. Lokugamage K, Hage A, de Vries M, Valero-Jimenez A, Schindewolf C, Dittmann M, et al. Type I interferon susceptibility distinguishes SARS-CoV-2 from SARS-CoV. bioRxiv Prepr Serv Biol. 2020;
  5. Scagnolari C, Vicenzi E, Bellomi F, Stillitano MG, Pinna D, Poli G, et al. Increased sensitivity of SARS-coronavirus to a combination of human type I and type II interferons. Antivir Ther. 2004 Dec;9(6):1003–11.
  6. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: Systematic Review of Treatment Effects. PLoS Med.
  7. Chan JFW, Chan K-H, Kao RYT, To KKW, Zheng B-J, Li CPY, et al. Broad-spectrum antivirals for the emerging Middle East respiratory syndrome coronavirus. J Infect. 2013 Dec;67(6):606–16.
  8. Felgenhauer U, Schoen A, Gad HH, Hartmann R, Schaubmar AR, Failing K, et al. Inhibition of SARS-CoV-2 by type I and type III interferons. J Biol Chem. 2020;2:jbc.AC120.013788.
  9. Bellingan G, Maksimow M, Howell DC, Stotz M, Beale R, Beatty M, et al. The effect of intravenous interferon-beta-1a (FP-1201) on lung CD73 expression and on acute respiratory distress syndrome mortality: an open-label study. Lancet Respir Med. 2014 Feb;2(2):98–107.
  10. Channappanavar R, Fehr A., Zheng J, Wohlford-Lenane C, Abrahante J., M. M, et al. IFN-I response timing relative to virus replication determines MERS coronavirus infection outcomes. J Clin Invest. 2019;(129):3625–3639.
  11. Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discov Ther. 2020;14(1):58–60.
  12. Dastan F, Nadji SA, Saffaei A, Marjani M, Moniri A, Jamaati H, et al. Subcutaneous administration of interferon beta-1a for COVID-19: A non-controlled prospective trial. Int Immunopharmacol [Internet]. 2020;85(April):106688. Available from: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106688
  13. World Health Organization (WHO). “Solidarity” clinical trial for COVID-19 treatment [Internet]. [cited 2020 Aug 29]. Available from: https://bit.ly/33slYT0
  14. Davoudi-Monfared E, Rahmani H, Khalili H, Hajiabdolbaghi M, Salehi M, Abbasian L, et al. Efficacy and safety of interferon β-1a in treatment of severe COVID-19: A randomized clinical trial. medRxiv [Internet]. 2020. doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101607
  15. Estébanez M, Ramírez-Olivencia G, Mata T, Martí D, Gutierrez C, Dios B de, et al. CLINICAL EVALUATION OF IFN BETA1B IN COVID-19 PNEUMONIA: A RETROSPECTIVE STUDY. medRxiv. 2020;
  16. Hung IFN, Lung KC, Tso EYK, Liu R, Chung TWH, Chu MY, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet [Internet]. 2020;395(10238):1695–704. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4
  17. L.OVE platform. Ivermectin for coronavirus infection [Internet]. 2020 [cited 2020 Jul 9]. Available from: https://bit.ly/2Cq4dKp
  18. Sterne J, Savović J, Page M, Elbers R, Blencowe N, Boutron I, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2009;(366):l4898.
  19. Sterne J, Hernán M, Reeves B, Savović J, Berkman, ND Viswanathan M, Henry D. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomized studies of interventions. BMJ [Internet]. 2016 [cited 2020 Apr 29];355:i4919. Available from: https://www.riskofbias.info/welcome/home

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