June 21, 2020
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Versión 1 – 19/06/20

La evaluación post mortem de pacientes adultos con infección por SARS-CoV-2, reporta como causa de muerte una falla respiratoria asociada a COVID-19 en la mayoría de los casos. El examen microscópico indica la presencia de un daño alveolar difuso (DAD) similar al del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) producido por otras causas. A diferencia de las muestras de SDRA no COVID-19, se observa la presencia de trombosis en los vasos arteriales pulmonares a pesar del uso de anticoagulación profiláctica.

Calidad de la evidencia: baja a muy baja (posibles sesgos de selección y publicación. Imprecisión en la frecuencia de los hallazgos).

Otros mensajes clave

  • Histológicamente, la fase temprana del SDRA, se caracteriza por un DAD con presencia de edema, hemorragia y depósitos de fibrina alveolares, los cuales son similares en SDRA independiente de su origen.
  • El SARS-CoV-2 afecta predominantemente los pulmones, causando DAD y provocando insuficiencia respiratoria aguda, similar a la reportada en pacientes que presentan influenza por AH1N1, y similar a la causada por otros procesos infecciosos que resultan en SDRA (8).
  • La tomografía computarizada (TC) post mortem refleja opacidades periféricas pulmonares [imagen de vidrio esmerilado], un criterio diagnóstico en la confirmación del SDRA.

Es importante saber lo que no se conoce
Dado el impacto que representa la COVID-19 en el sistema respiratorio, se conoce poco sobre los cambios anatomopatológicos extrapulmonares.
Los casos evaluados hasta este punto de la pandemia no brindan información suficiente para establecer la relación entre los hallazgos patológicos y los diferentes tipos de tratamiento.
Se conoce muy poco sobre casos de muerte súbita o de progresión rápida ocurrida fuera del entorno hospitalario.


Antecedentes

Aproximadamente el 15% de los individuos afectados por la COVID-19 desarrollan formas severas y un 6% enfermedad crítica, con falla respiratoria que progresa a falla orgánica múltiple (FOM). La infección por el virus SARS-CoV-2 se manifiesta con la alteración inicial de las vías aéreas altas que, en algunos casos, puede progresar a neumonía severa y SDRA que requiere de soporte ventilatorio mecánico en cuidados intensivos. El riesgo de muerte es mayor en este grupo de pacientes, especialmente en aquellos con edad >65 años, comorbilidades cardiovasculares, diabetes mellitus o afecciones pulmonares crónicas (1).

En los pacientes con la COVID-19 el DAD es evidente y se presume su relación con la formación de trombos de fibrina. La frecuente elevación del dímero D y la presencia de cambios cutáneos sugieren una microangiopatía trombótica a nivel pulmonar, la cual puede explicar la alteración ventilación/perfusión e hipoxemia severa que pone en riesgo la vida. Además, se sospecha que un progreso hacia una coagulación intravascular diseminada puede llevar a trombosis de grandes vasos y FOM. Este Recado presenta los hallazgos morfológicos producto del análisis de órganos y tejidos en pacientes fallecidos con diagnóstico confirmado de la COVID-19, obtenidos mediante una búsqueda sistemática de la literatura.


Información en la que se basa este Recado

Este recado es el producto de la evaluación de estudios observacionales que han analizado muestras biológicas de pacientes fallecidos positivos para la COVID-19, incluidos consecutivamente o por selección al azar. Se encuentra consistencia en los métodos estandarizados para el procesamiento de las biopsias en todos los estudios (3-8). Sin embargo, solo dos de seis, incluyeron estrategias para la validación de los resultados, como validación ciega de muestra con dos expertos de forma independiente (3), o una comparación de muestras pareadas con pacientes fallecidos por influenza AH1N1 y un grupo control (8). La mayor limitación de esta revisión está dada por el número reducido de muestras por estudio [rango entre 7 y 38].

Se realizó una búsqueda de la literatura en las bases cubiertas por el portal Ovid MEDLINE incluyendo los términos relacionados con la enfermedad COVID-19, y autopsias en adultos. De un total de 63 estudios, se seleccionaron 6 por contener un número mayor a 10 pacientes. Tres estudios fueron realizados en hospitales de Alemania (5,6,8), uno en Suiza (4), uno en Austria (7) y uno en Italia (3). En total los estudios incluyeron 98 pacientes con muestras biológicas post mortem (rango 1-7 por paciente). En todos los estudios se reportó la realización de autopsia completa y biopsias (tinción con hematoxilina-eosina, inmunohistoquímica y microscopía electrónica) (3-8); un estudio incluyó tomografía computarizada (5), y dos estudios incluyeron análisis virológico (5,7). Todos realizaron análisis de muestras de pulmón (3-8), y algunos incluyeron muestras de tejido de otros órganos como corazón (4-7), hígado (5-7), riñón (5), y de líquido cefalorraquídeo (6).


Hallazgos

  • La población general de los estudios incluyó a pacientes hospitalizados con diagnóstico de neumonía severa, falla respiratoria y SDRA, con prueba positiva (RT-PCR) confirmada para COVID-19. En su mayoría fueron hombres (71-86%) con edad entre 65-80 años, predominantemente fallecidos en hospital (95%). Las comorbilidades más prevalentes fueron hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad coronaria y enfermedad pulmonar.
  • De forma diferencial en pacientes con la COVID-19 se identificaron trombos (fibrina-plaquetas) en pequeños vasos pulmonares, no solo en quienes el tromboembolismo pulmonar no se sospechaba antes de la muerte, sino también en aquellos en quienes se reportó como causa de muerte (33-58% de los pacientes).
  • Los hallazgos pulmonares entre muestras de pacientes con la COVID-19 e influenza causada por el virus AH1N1 son similares (8) caracterizados en general por la presencia de un proceso inflamatorio sugestivo de DAD, que coincide con los hallazgos en el resto de estudios (2-7). El DAD se identifica por la presencia de procesos exudativos (congestión pulmonar, necrosis de neumocitos, infiltrado alveolar compuesto de macrófagos [lumen] y linfocitos [intersticio], presencia de membrana hialina con edema) y procesos reactivos celulares (en menor proporción), con hiperplasia de neumocitos (2-8).
  • En pulmones sanos la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2, un elemento que previene el aumento de la permeabilidad vascular y el edema, protegiendo el pulmón en presencia de SDRA) está presente tanto en las células epiteliales alveolares (tipos 1 y 2) como en los capilares endoteliales (media=0.053, DE=0.03; media=0.066, DE=0.03) respectivamente.
  • Se identificó un aumento similar en el conteo de células que ligan la ECA2 (ECA2+) tanto en pacientes con la COVID-19 como en pacientes con Influenza (AH1N1). El conteo de células ECA2+ en estas dos condiciones fue superior para las células del epitelio alveolar (media=0.49, DE=0.28; media=0.55, DE=0.11), seguido de las pulmonares (media=0.25, DE=0.14; media=0.35, DE=0.15) y los linfocitos en pulmón (media=0.22, DE=0.18; media=0.15, DE=0.09) (7).
  • En corazón se observó hipertrofia miocárdica, con moderada miocarditis linfocítica y niveles altos de RNA viral en muestras de tejido, al igual que en riñón e hígado. En este reporte de estudios no se identificaron partículas virales en líquido cefalorraquídeo.

Referencias

  1. Guan W, Ni Z, Hu Yu, Liang W, Ou C, He J, Liu L, Shan H., et al. (2020). Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. The new England Journal of Medicine. doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
  2. Grasselli G., Zangrillo A., Zanella A., Antonelli M., Cabrini L., Castelli A., et al., for the COVID-19 Lombardy ICU Network. (2020). Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected with SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA. 2020;323(16):1574-1581. doi:10.1001/jama.2020.5394.
  3.  Carsana L, Sonzogni A, Nasr A, Ross R. S., et al Pulmonary post-mortem findings in a large series of COVID-19 cases from Northern Italy. MedRxiv [The Preprint server for Health Sciences] BMJ Yale] doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.19.20054262.this version posted April 22, 2020.
  4. Menter PT , Haslbauer J.D, et al. Post-mortem Examination of COVID19 Patients Reveals Diffuse Alveolar Damage With Severe Capillary Congestion and Variegated Findings of Lungs and Other Organs Suggesting Vascular Dysfunction. Histopathology, mayo 20. doi: 10.1111/his.14134. Online ahead of print.
  5. Wichmann D., Sperhake J.P., tgehetmann M-L., Steurer S., Edler C., et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients with COVID-19. A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med. doi:10.7326/M20-2003 6 May 2020
  6. Schaller T., Hirschbühl K., Burkhardt K., Braun G., et al. Postmortem Examination of Patients With COVID-19. JAMA. Published online May 21, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8907.
  7. Sigurd F. Lax.,Kristijan Skok.,Peter Zechner, et al.Pulmonary Arterial Thrombosis in COVID-19 With Fatal Outcome: Results from a Prospective, Single-Center, Clinicopathologic Case Serie. Annals of Internal Medicine. https://doi.org/10.7326/M20-2566.
  8. Ackermann M, Verleden S.E, Kuehnel M., et al.-Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. May21, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2015432.
  9. Enzima conversiva de la angiotensina 2 y su papel emergente en la regulación del sistema renina-angiotensina. María José Soler, Josep Lloveras, Daniel Batlle. Medicina Clínica, pag230-236.doi: 10.1157/13124619.

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