September 7, 2020
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Versión 1 – 07/09/20

El uso de favipiravir en el tratamiento de pacientes hospitalizados por formas moderadas de COVID-19 podría incrementar la mejoría clínica y radiológica y el aclaramiento viral. Por su relativa seguridad, de llegar a estar disponible y luego de contar con información confirmatoria, sería una alternativa de tratamiento para pacientes sin factores de riesgo con formas moderadas.  

Calidad de la evidencia: muy baja (alto riesgo de sesgo, información en desenlaces sustitutos, imprecisión y sesgos de publicación).

Otro mensaje clave:

Los efectos secundarios asociados a favipiravir son frecuentes, en su mayoría de tipo gastrointestinal y de severidad leve a moderada. 

Es importante saber lo que no se conoce
No se conoce el efecto del tratamiento con favipiravir en los pacientes con formas severas o críticas de la enfermedad, incluyendo aquellos en ventilación mecánica.


Antecedentes

Desde la declaración de pandemia por COVID-19 en marzo de 2020 (1), se han puesto en marcha numerosos estudios en torno al tratamiento de la infección para el nuevo coronavirus (2,3), incluidos agentes antivirales de uso previo en otras condiciones. Uno de ellos es el análogo nucleósido favipiravir (Avigan, Favilavir, Avifavir, Favira, Favipira) (4,5), agente de uso oral y de amplio espectro que ha mostrado actividad contra tipos y subtipos de virus de la influenza y otros virus ARN (6). No obstante, los estudios de seguridad resaltan reacciones adversas gastrointestinales y elevación de ácido úrico, así como posibles efectos teratogénicos y prolongación del intervalo QT en electrocardiograma (7). A la fecha hay más de 30 ensayos clínicos registrados o en desarrollo (8). Este tratamiento está aprobado en Rusia y algunos países de Asia, pero no por agencias regulatorias de medicamentos en Europa y América.


Información en la que se basa este Recado

La búsqueda de literatura se realizó tanto en la plataforma L.OVE (Living Overview of Evidence) de la Fundación Epistemonikos como en las bases de datos Ovid, Pubmed, MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central y fuentes de manuscritos no arbitrados como medRxiv (2019-2020). La pregunta en formato PICO para la búsqueda se construyó a partir de los términos “COVID-19” AND “treatment” OR “pharmacological interventions” OR, “antivirals” OR “nucleoside analogues” OR “favipravir” OR “avipiravir” OR “avigan” AND “clinical trials”.

Se identificaron cuatro estudios no evaluados por pares (9-12), de los cuales se excluyó uno (12) dado el bajo número de pacientes, el carácter exploratorio y la exposición paralela a otros agentes antivirales. Los tres estudios incluidos (9-11) buscaban evaluar eficacia y seguridad, dos fueron ensayos clínicos aleatorizados y multicéntricos (9,10) y uno (11) cuasi experimental en un solo centro. Todos incluyeron desenlaces sustitutos de eficacia de forma variable como mejoría clínica (9), aclaramiento viral (10,11) y regresión de cambios en tomografía de tórax (10,11) y diferentes desenlaces de seguridad (9-11).


Hallazgos

Los pacientes incluidos fueron en su mayoría menores de 65 años (9,11), diagnosticados con neumonía por COVID-19. Los estudios incluyeron formas moderadas de la enfermedad (9-11) y un estudio además evaluó formas severas (9).

Los pacientes en el grupo de intervención con favipiravir recibieron dosis vía oral inicial de 1600 mg 2v/d (día 1) y dosis de mantenimiento de 600 mg 2v/d (días 2-10) (9-11) o 1800 mg (día 1) y 800 mg 2v/d (días 2-19) (10). Los grupos control fueron asignados a recibir terapia convencional que incluyó diversos agentes (esteroides, inmunomoduladores u otros antivirales).

Los principales hallazgos fueron (ver tabla 1. GRADE):

  • Los resultados en mortalidad por todas las causas (desenlace secundario en los estudios) fueron reportados por Cai et al. (11), sin eventos para ningún grupo. Para insuficiencia respiratoria (5 eventos) se evidenció una reducción del riesgo relativo del 74% (RR 0.26, IC95% 0.03-2.28).
  • La mejoría clínica reportada por Chen et al. (9) mostró un incremento numérico del 18% (RR 1.18, IC95% 0.95-1.48) en el grupo intervenido, solo superior estadísticamente en el subgrupo con enfermedad moderada.
  • Los resultados de mejoría radiológica (TAC de tórax) descritos en los estudios muestran incremento relativo del 46% (IC95% 14-88) (11) y del 13% (IC95% de 0.12-43) (10).
  • El aclaramiento viral al día diez fue 16% mayor en el grupo asignado a favipiravir (IC95% 0.09-46) (10). Sin embargo, el tiempo para el aclaramiento viral arrojó resultados heterogéneos en dos estudios (10,11).
  • Un estudio (11) mostró una más rápida negativización de la PCR en pacientes tratados con favipiravir (4 días RIQ:2.5–9 versus 11 días RIQ:8–13, p<0.001).
  • En cuanto a seguridad, los resultados en los tres estudios no fueron consistentes. En el estudio de Chen et al. (9) la tasa compuesta de elevación de aminotransferasas, aumento de ácido úrico en suero, síntomas psiquiátricos y síntomas digestivos fue mayor en el grupo favipiravir comparado con el grupo control (32 vs 23.3%, RR 1.37, IC95% 0.90-2.08). En contraste, Cai et al. (11) reportaron una menor tasa de eventos adversos para favipiravir respecto del grupo control (11.3 vs. 55.6%, RR 0.21, IC95% 0.08-0.54) similar a Ivashchenko et al. (10 vs. 17.5%) (10).

Referencias

  1. Organización Mundial de la Salud [Internet]. Alocución de apertura del director general en la rueda de prensa sobre la COVID-19 celebrada el 11 de marzo de 2020. Disponible en: https://bit.ly/2F7pJFn. [Consultado el 07 sep 2020]
  2. Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, Peacock SJ, Prescott HC. Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review [published online ahead of print, 2020 Jul 10]. JAMA. 2020; doi:10.1001/jama.2020.12839
  3. Recovery Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 – Preliminary Report [published online ahead of print, 2020 Jul 17]. N Engl J Med. 2020; NEJMoa2021436. doi:10.1056/NEJMoa2021436
  4. Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269–271 (2020). doi:10.1038/s41422-020-0282-0.
  5. WHO R&D Blueprint COVID 19 Experimental Treatments. COVID Classification of treatment types. 28 April 2020.
  6. Furuta Y, Komeno T, Nakamura T. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2017;93(7):449-463. doi:10.2183/pjab.93.027
  7. Pilkington V, Pepperrell T, Hill A. A review of the safety of favipiravir – a potential treatment in the COVID-19 pandemic? J Virus Erad. 2020;6(2):45-51. Published 2020 Apr 30. doi:10.1016/S2055-6640(20)30016-9.
  8. gov [Internet]. Maryland: US National Library of Medicine [acceso 1 de septiembre de 2020]. Find Studies. Disponible en: bit.ly/3i9PC5M.
  9. Chen C, Zhang Y, Huang J, Yin P, Cheng Z, Wu J et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. 2020. doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432
  10. Ivashchenko A, Dmitriev KA, Vostokova NV, Azarova VN, Blinow AA, Egorova AN et al. AVIFAVIR for Treatment of Patients with Moderate COVID-19: Interim Results of a Phase II/III Multicenter Randomized Clinical Trial. Clinical Infectious Diseases, 2020. May, 1–8. doi.org/10.1093/cid/ciaa1176
  11. Cai Q, Yang M, Liu D, Chen J, Shu D, Xia J et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering (Beijing). 2020 Mar 18. doi: 10.1016/j.eng.2020.03.007.
  12. Lou, Y., Liu, L., & Qiu, Y. (2020). Clinical Outcomes and Plasma Concentrations of Baloxavir Marboxil and Favipiravir in COVID-19 Patients: an Exploratory Randomized, Controlled Trial. MedRxiv, 2020. org/10.1101/2020.04.29.20085761

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