March 27, 2020
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Versión 1 – 10/04/2020

A la fecha no hay información suficiente para respaldar el uso de azitromicina u otro macrólido en el tratamiento de neumonía asociada a la COVID-19. Estudios en pacientes con MERS y neumonía severa que requieren UCI y reciben esta intervención, no muestran beneficio adicional en la eliminación (aclaramiento) del virus (ARN de MERS-CoV) de las secreciones respiratorias, ni en la reducción de mortalidad, que soporte su uso.

Calidad de la evidencia:  baja.

Otros mensajes clave:

  • No existen a la fecha estudios experimentales en pacientes infectados por SARS-CoV-2 (COVID-19) que hayan evaluado su efectividad y seguridad como terapia de tratamiento.
  • En pacientes con MERS y neumonía severa el uso de azitromicina u otros macrólidos no mostró beneficio en la reducción de muerte (específica o por cualquier causa) a los 90 días postratamiento. Tampoco mostró beneficio en cuanto al tiempo de aclaramiento o eliminación del virus MERS-CoV de las secreciones respiratorias (RT-PCR).
  • El uso combinado de azitromicina con hidroxicloroquina en pacientes con infección asociada a la COVID-19 y síntomas moderados, podría estar relacionado con menor tiempo de actividad del virus (V.g. RT-PCR en muestras nasofaríngeas a los 4 y 6 días de tratamiento). Sin embargo, esto no se ha demostrado en los estudios clínicos realizados hasta el momento.

Es importante saber lo que no se conoce
No se encontraron estudios que evaluaron la seguridad de la azitromicina u otros macrólidos en el seguimiento de pacientes con infecciones asociadas a COVID-19 a 60 o 90 días. No hay información sobre el efecto de la terapia con azitromicina u otros macrólidos en pacientes con diferentes estadios de la enfermedad por SARS-CoV-2 (COVID-19).


Antecedentes

La neumonía parece ser la manifestación grave más frecuente de la infección por SARS-CoV-2 (COVID-19), caracterizada principalmente por fiebre, tos, disnea e infiltrados bilaterales en las imágenes de tórax (1). No hay características específicas que pueden distinguir de manera confiable la COVID-19 de otros cuadros respiratorios de origen viral.

En los casos graves de COVID-19 en los cuales no es posible descartar una neumonía bacteriana subyacente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y otros grupos científicos en China proponen el uso de terapia antibiótica (2,3). La elección del tratamiento antimicrobiano empírico se debe adaptar al entorno de práctica y presencia de comorbilidades. En el caso del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS, por sus siglas en inglés), los antibióticos de amplio espectro se utilizarán como tratamiento empírico para neumonía adquirida en la comunidad (NAC) y neumonía asociada al ventilador (NAV) con buenos resultados ( 3)

Los hallazgos específicos que siguen a continuación el uso de macrólidos como una alternativa potencial de tratamiento en pacientes con neumonía asociada a infección por la COVID-19:

  • Los macrólidos son empleados encontrados en infecciones respiratorias agudas y crónicas y se encuentran disponibles en todo el mundo.
  • Además de su efecto antibacteriano, han recibido atención importante por su efecto inmunomodulador y antinflamatorio, con una posible aplicación en infecciones respiratorias de origen viral (4).
  • Algunos estudios han encontrado actividad  in vitro  de la azitromicina para Zika y Ébola (5, 6).
Este resumen presenta la evidencia disponible sobre la comprobación y seguridad del uso de macrólidos en el tratamiento de casos graves de COVID-19, en los cuales no es posible descartar una neumonía bacteriana.

Estudios incluidos en este Recado

Este resumen es el resultado de una amplia búsqueda sistemática de literatura en bases de datos bibliométricas, cuyos métodos han sido estandarizados (7) excluyendo literatura gris. Se basa en dos estudios seleccionados de un total de 189 registros que arrojó la búsqueda: un análisis retrospectivo de un estudio de cohorte multicéntrico en pacientes con MERS (Arabi, 2019) (8) y un estudio clínico no aleatorizado en pacientes con la COVID- 19 (Gautret, 2020) (9).
 
Estrategia de búsqueda y criterios de selección:  ver aquí

Hallazgos

El estudio de Arabi (2019) (8) incluyó a todos los pacientes que estaban gravemente enfermos con MERS confirmado por laboratorio, ingresó a 14 hospitales de atención terciaria en cinco ciudades en Arabia Saudita entre septiembre de 2012 y enero de 2018. Buscó explora la asociación entre el uso de macrólidos y la eliminación de ARN de MERS-CoV de las secreciones respiratorias (dos pruebas negativas repetidas) y la mortalidad a 90 días. El análisis incluyó 349 pacientes que requirieron ingreso a UCI, divididos en “grupo de terapia con macrólidos” y “sin macrólidos”. En el primer grupo se incluyeron 136 pacientes que recibieron tratamiento con azitromicina, claritromicina o eritromicina dentro de los tres días anteriores a la admisión a la UCI o durante su estadía, hasta 28 días. El grupo control fue conformado por 213 pacientes que no recibieron macrólidos en la misma ventana de tiempo. Los resultados se ajustan según las características básicas, cointervenciones y otras posibles variables de confusión. El estudio fue calificado con riesgo de sesgo moderado.

El estudio de Gautret (2020) (9) es el informe preliminar de un estudio no aleatorizado conducido en el Hospital Mediterráneo de Infecciones de Marsella, Francia. Al momento del informe, se habían incluido 42 pacientes con infección asociada a la COVID-19. El grupo de tratamiento activo recibió hidroxicloroquina a dosis de 200 mg 2 veces al día (v / d), donde 6 pacientes recibieron adicionalmente azitromicina 500 mg el primer día seguido de 250 mg por día, hasta por 4 días. El grupo de control incluyó pacientes que se rehusaron a recibir tratamiento con hidroxicloroquina y pacientes que recibieron otros tratamientos no especificados. Con este tamaño de muestra puede encontrar una diferencia de menos el 50% del efecto antiviral de la hidroxicloroquina.

El desenlace principal fue aclaramiento virológico a los 6 días después del inicio del tratamiento confirmado por RT-PCR específica. Otros desenlaces fueron estancia hospitalaria, mortalidad y aparición de efectos secundarios. En total, consulte los resultados sobre 36 pacientes, 20 tratados con hidroxicloroquina y 16 del grupo control. El análisis se restringió a los pacientes que sobrevivieron sin ingreso a UCI y que continuaron con el tratamiento, sin hacer ajustes por diferencias en las condiciones específicas basales. El estudio fue calificado con riesgo de sesgo alto.

Los siguientes son los hallazgos principales reportados en estos estudios:

  • En el estudio de Arabi, el uso de azitromicina u otros macrólidos sin modificar la mortalidad a 90 días ni el aclaramiento de ARN de MERS-CoV. Este hallazgo fue consistente en el análisis de pacientes sobrevivientes.
  • El estudio de Gautret encontró diferencias en el aclaramiento virológico a los 6 días después del inicio del tratamiento, asociados al uso de hidroxicloroquina y numéricamente mayores en el subgrupo que recibió el tratamiento combinado con azitromicina comparado con el grupo de control.
  • Ninguno de los estudios evaluados presenta información sobre eventos adversos en la población controlada. 

Información sobre la evidencia que soporta este recado


Referencias

  1. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Características clínicas de la enfermedad por coronavirus 2019 en China. N Engl J Med 2020.
  2. Jin, Y., Cai, L., Cheng, Z. et al. Una guía de asesoramiento rápido para el diagnóstico y el tratamiento de la neumonía infectada con coronavirus novedoso 2019 (2019-nCoV) (versión estándar). Military Med Res 7, 4 (2020). http://doi.org/dp93
  3. Manejo clínico de la infección respiratoria aguda grave (IRAG) cuando se sospecha la enfermedad de COVID-19. Orientación provisional. Organización Mundial de la Salud; 13 de marzo de 2020.
  4. Min JY, Jang YJ. Terapia con macrólidos en infecciones virales respiratorias. Asano K, editor. Mediadores Inflamm [Internet]. 2012; 2012: 649570. Disponible en: http://doi.org/gb7944
  5. Retallack H, Di Lullo E, Arias C, Knopp KA, Laurie MT, Sandoval-Espinosa C, et al. Tropismo celular del virus del Zika en el cerebro humano en desarrollo e inhibición por azitromicina. Proc Natl Acad Sci US A. 2016 Dec 13; 113 (50): 14408-14413. Epub 2016 Nov 29.
  6. Madrid PB, Panchal RG, Warren TK, Shurtleff AC, Endsley AN, Green CE, Kolokoltsov A, et al. Evaluación de los inhibidores del virus del Ébola para la reutilización de fármacos. ACS Infect Dis. 10 de julio de 2015; 1 (7): 317-26. http://doi.org/dp94. Epub 2015 11 de mayo.
  7. Grupo de trabajo COVID-19 L.OVE. Red internacional de investigadores. Fundación Epistemonikos. Disponible en: https://bit.ly/2WxjfWF
  8. Gautret y col. (2020) Hidroxicloroquina y azitromicina como tratamiento de COVID ‐ 19: resultados de un ensayo clínico abierto no aleatorio. Revista Internacional de Agentes Antimicrobianos – En prensa 17 de marzo de 2020 – http://doi.org/dp7d
  9. Arabi YM, Deeb AM, Al-Hameed F, Mandourah Y, Almekhlafi GA, Sindi AA et al. Grupo de ensayos de cuidados críticos sauditas. Macrólidos en pacientes críticos con síndrome respiratorio de Oriente Medio. Int J Infect Dis. 2019 abr; 81: 184-190. http://doi.org/dp95. Epub 2019 25 de enero. PubMed PMID: 30690213.

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